Собрание медицинских справочников «Библиотека медицинских знаний»

Топирамат

Русское название

Топирамат

Латинское название

Topiramate

Химическое название

2,3:4,5-Ди-O-изопропилиден-бета-D-фруктопиранозы сульфамат

Брутто-формула

C12H21NO8S

Фармакологическая группа

Противоэпилептические средства

Нозологическая классификация (МКБ-10)

G40Эпилепсия

Код CAS

97240-79-4

Характеристика

Белый кристаллический порошок горького вкуса. Хорошо растворим в ацетоне, хлороформе, диметилсульфоксиде, этаноле.

Фармакология

Фармакологическое действие- противоэпилептическое.

Блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Повышает частоту активации ГАМК ГАМКА-рецепторов, увеличивает ГАМК-индуцированный поток ионов хлора внутрь нейрона, потенцирует тормозную ГАМКергическую передачу. Препятствует активации каинатом подтипа каинат/AMПК (альфа-амино−3-гидрокси−5-метилизоксазол−4-пропионовая кислота) глутаматных рецепторов и угнетает возбуждающую глутаматергическую нейротрансмиссию. Уменьшает активность некоторых изоферментов карбоангидразы.

В тестах in vitro и in vivo не проявлял генотоксического и мутагенного действия. Исследование канцерогенности при введении мышам 20, 75 и 300 мг/кг в течение 21 мес показало, что введение 300 мг/кг сопровождается достоверным увеличением частоты возникновения у особей обоего пола опухолей мочевого пузыря (преимущественно гладкомышечных, являющихся гистоморфологически уникальными для мышей.) Уровень топирамата в плазме у мышей, получавших 300 мг/кг, составлял примерно 50–100% равновесной концентрации, наблюдавшейся у пациентов при монотерапии топираматом в рекомендованной дозе 400 мг и 150–200% равновесной концентрации у пациентов, получавших 400 мг топирамата в комбинации с фенитоином. Не выявлено канцерогенного действия у крыс, получавших в течение 2 лет дозы до 120 мг/кг (примерно в 3 раза выше МРДЧ в мг/м2).

Данные о потенциальной канцерогенности у человека отсутствуют.

В исследованиях на животных (мыши, крысы и кролики) зарегистрировано тератогенное действие. Введение в дозах 20, 100 и 500 мг/кг беременным мышам в период органогенеза повышало частоту фетальных уродств (главным образом краниофациальных дефектов). При дозах 500 мг/кг наблюдалось уменьшение массы тела и оссификации скелета у эмбриона, а также понижение прибавки массы тела беременных самок.

Введение топирамата в дозах 400 мг/кг и более беременным крысам в период органогенеза сопровождалось увеличением частоты возникновения уродств конечностей (эктродактилия, микромелия, амелия) у потомков. Клинические признаки токсичности для материнского организма проявлялись при дозах 400 мг/кг и более, при дозах 100 мг/кг и более наблюдалось уменьшение прибавки массы тела у самок. Эмбриотоксичность (уменьшение массы тела эмбриона, увеличение частоты структурных отклонений) проявлялась при маленьких дозах (20 мг/кг).

У кроликов, получавших топирамат в дозах 35 мг/кг и более, увеличивалась эмбрио/фетальная смертность; при дозах 120 мг/кг был выражен тератогенный эффект (главным образом реберные и вертебральные уродства). Признаки токсичности для материнского организма (уменьшение прибавки массы тела, клинические признаки и/или летальность наблюдались при дозах 35 мг/кг и выше.

У потомков крыс, получавших топирамат в дозах 200 мг/кг в течение последнего периода беременности и во время грудное вскармливания, выявлено снижение жизнеспособности и замедление физического развития; при дозах 2 мг/кг и выше — уменьшение массы тела в период до и/или после прекращения грудного вскармливания.

Исследование эмбрио/фетального развития и постнатального периода потомков крыс, получавших топирамат, выявило замедление физического развития при дозах 400 мг/кг и продолжающееся (упорное) уменьшение массы тела при дозах 30 мг/кг и более.

У крыс топирамат проникает через плацентарный барьер и экскретируется с молоком.

Быстро абсорбируется из ЖКТ, биодоступность составляет 81% и не зависит от приема пищи. Связывание с белками плазмы — 13–17%. Средний объем распределения для однократных доз до 1200 мг составляет 0,55–0,8 л/кг и зависит от пола пациентов (у женщин в 2 раза меньше, чем у мужчин). Cmax(после многократного перорального приема по 100 мг 2 раза в сутки) составляет 6,76 мкг/мл. Время достижения Cmaxпосле приема дозы 400 мг — 2 ч. У больных с нормальной функцией почек равновесная концентрация в плазме достигается в течение 4–8 дней (на фоне выраженных нарушений функции почек через 10–15 дней). Фармакокинетика носит линейный характер (концентрация в плазме пропорциональна дозе) в диапазоне доз 200–800 мг/сут. Биотрансформируется с образованием 6 неактивных метаболитов. Выводится в основном почками (70% — в неизмененном виде). T1/2 — 21 ч. Плазменный клиренс — 20–30 мл/мин. У больных с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ниже 60 мл/мин) плазменный и почечный клиренс понижаются; при нарушении функции печени уменьшается плазменный клиренс.

Применение

Парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки в качестве монотерапии и в комбинации с другими противосудорожными средствами; дополнительная терапия при лечении припадков, связанных с синдромом Леннокса — Гасто (у взрослых и детей); впервые диагностированная эпилепсия (у взрослых и детей старше 2 лет).

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Ограничения к применению

Беременность, кормление грудью, детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей до 2 лет не определены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и контролируемых исследований по применению во время беременности не проводилось). На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Со стороны нервной системы и органов чувств: повышенная утомляемость, атаксия, нарушение мышления и концентрации внимания, эмоциональная лабильность, спутанность сознания, головокружение, парестезия, гипестезия, сонливость; редко — возбуждение, амнезия, афазия, депрессия, диплопия и другие нарушения зрения, конъюнктивит, нистагм, нарушение речи, извращение вкусовых ощущений.

Со стороны органов ЖКТ: анорексия, гингивит, тошнота.

Прочие: уменьшение массы тела, боль в животе, озноб, лейкопения, диспноэ, отек, носовое кровотечение, нефролитиаз, гематурия, прурит, тиннит, дисменорея, ослабление либидо, импотенция.

Взаимодействие

Фенитоин и карбамазепин понижают содержание топирамата в крови. Топирамат уменьшает AUC дигоксина (на 12%), уровень фенитоина в плазме и эффективность пероральных контрацептивов. Одновременное применение с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может увеличивать риск образования камней в почках.

Передозировка

Симптомы: усиление побочных действий.

Лечение: промывание желудка или индукция рвоты, поддерживающая терапия. В тяжелых случаях возможно проведение гемодиализа.

Способ применения и дозы

Внутрь (независимо от приема пищи). Взрослым при монотерапии: начальная доза — 25 мг 1 раз в сутки (на ночь) в течение 1 нед, затем дозу увеличивают на 25–50 мг/сут (делят на 2 приема) с интервалом 1–2 нед до достижения клинического эффекта; рекомендуемая доза — 100 мг/сут, максимальная суточная — 500 мг (для некоторых пациентов с рефрактерными формами эпилепсии — до 1000 мг/сут). Детям старше 2 лет: в первую неделю лечения — 0,5–1 мг/кг на ночь, затем дозу увеличивают на 0,5–1 мг/кг/сут (делят на 2 приема) с интервалом 1–2 нед; рекомендуемые дозы — 3–6 мг/кг/сут (для детей с недавно диагностированными парциальными припадками — до 500 мг/сут).

В сочетании с другими противосудорожными препаратами: взрослым — 25–50 мг на ночь в течение 1 нед, затем дозу увеличивают на 25–50 мг с интервалом 1–2 нед и принимают в 2 приема; минимальная эффективная доза — 200 мг/сут, средняя суточная — 200–400 мг, максимальная — 1600 мг. Детям старше 2 лет: — 1–3 мг/кг/сут на ночь в течение 1 нед, затем дозу увеличивают на 1–3 мг/кг с интервалом 1–2 нед и принимают в 2 приема; рекомендуемая суточная доза — 5–9 мг/кг.

Меры предосторожности

Больным, находящимся на гемодиализе, в дни его проведения необходимо давать дополнительную дозу (приблизительно 1/2 дневной дозы) до и после процедуры. Отмену проводят постепенно, уменьшая дозу на 100 мг с недельными интервалами.

У больных с повышенным риском нефролитиаза рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости. С осторожностью применяют у пациентов с нарушением функции печени (из-за возможного снижения клиренса топирамата). Возможны случаи возникновения вторичной закрытоугольной глаукомы у детей и взрослых. В случае значительной потери массы тела при лечении топираматом необходимо усиленное питание или применение пищевых добавок.

Не следует применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания. Не рекомендуется принимать одновременно с алкоголем или препаратами, угнетающими ЦНС.

Год последней корректировки

2002

Взаимодействия с другими действующими веществами

Ацетазоламид

Ацетазоламид увеличивает риск образования камней в почках. Совместное применение не рекомендуется.

Буспирон

Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС.

Галоперидол

Галоперидол может снижать судорожный порог (необходима коррекция дозы). Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид увеличивает (на треть) Сmaxи АUC топирамата.

Дигоксин

На фоне топирамата уменьшается AUC дигоксина.

Дикалия клоразепат

Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС.

Дорзоламид

Дорзоламид увеличивает риск образования камней в почках. Совместное применение не рекомендуется.

Дроперидол

Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС.

Золпидем

Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС.

Карбамазепин

Карбамазепин снижает (на 40%) концентрацию топирамата в крови.

Кветиапин

Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС.

Кетамин

Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС.

Клозапин

Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС.

Кодеин

Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС.

Лоразепам

Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС.

Метогекситал

Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС.

Метформин

Метформин снижает (взаимно) плазменный клиренс. На фоне топирамата повышаются средние значения Cmaxи AUC метформина.

Мидазолам

Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС.

Морфин

Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС.

Оксазепам

Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС.

Оланзапин

Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС.

Перфеназин

Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС.

Ремифентанил

Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС.

Рисперидон

Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС.

Темазепам

Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС.

Тиоридазин

Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС.

Трифлуоперазин

Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС.

Фенитоин

Фенитоин снижает (вдвое) концентрацию в крови. На фоне топирамата (угнетает изоформу цитохрома Р450 — CYP2Cmeph) может повышаться уровень в плазме и развиваться проявления токсичности.

Флуразепам

Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС.

Флуфеназин

Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС.

Хлордиазепоксид

Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС.

Хлорпромазин

Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС.

Хлорпротиксен

Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС.

Энфлуран

Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС.

Эстазолам

Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС.

Этинилэстрадиол

На фоне топирамата может снижаться контрацептивный эффект и увеличивается риск прорывных кровотечений.

Торговые названия препаратов с действующим веществом

Макситопир

Топалепсин (от 185,5 руб.)

Топамакс (от 1606,25 руб.)

Топирамат (от 165 руб.)

Топиромакс (от 450 руб.)

Топсавер (от 207,42 руб.)

Тореал (от 141 руб.)

Эпимакс




Результаты поиска по теме в других рубриках:

АТХ: N03AX11 Топирамат

Яндекс.Метрика Рейтинг@Mail.ru
Партнёры
Медицинская справочная     Библиотека медицинских знаний
Производится поиск.
Пожалуйста подождите.