Идиопатический фиброзирующий альвеолит

Идиопатический фиброзирующий альвеолит (синонимы: болезнь, или синдром, Хаммена - Рича, синдром Скеддинга, диффузный прогрессирующий интерстициальный фиброз легких, фиброзная дисплазия легких и др.) -своеобразный патологический процесс в интерстициальной ткани легких неясной природы, приводящий к прогрессирующему фиброзу и сопровождающийся нарастающей дыхательной недостаточностью.

В 1933 г. L. Hamman, A. Rich сообщили, а в 1935 и 1944 гг. описали четырех больных с прогрессирующим фиброзом легких, закончившимся летально вследствие дыхательной недостаточности в течение 1-6 мес.

Особое внимание клиницистов это заболевание привлекло в начале 60-х годов, когда в литературе появились обзоры, обобщавшие наблюдения над большими группами больных. Выявилось определенное несоответствие ранее описанной клинической картины острой формы болезни все более участившимся хроническим формам этого заболевания. В связи с обнаружением элементов воспаления в альвеолах J. Scadding (1964) предложил термин «фиброзирующий альвеолит», который первоначально служил синонимом «болезни Хаммена - Рича», но в настоящее время он применяется в более широком смысле для обозначения целой группы заболеваний известной и неизвестной этиологии, основными клинико-рентгенологическими проявлениями которых являются нарастающая одышка и прогрессирующий интерстициальный фиброз легких. Известно, что ответная реакция легочной ткани на различные патогенные воздействия (бактериальные, вирусные, аллергические, аутоиммунные, токсические) в значительной мере сходна. Поэтому термин «альвеолит» применяется для обозначения одной из патоморфологических стадий (а не нозологической принадлежности) альвеолитов известной (аллергические, токсические) и неизвестной этиологии (идиопатический). В последние годы отмечается увеличение числа больных идеопатическим фиброзирующим аль- веолитом, что связано как с истинным учащением случаев этого заболевания, так и с улучшением диагностики.

Возникновение болезни Идиопатический фиброзирующий альвеолит

Многие аспекты этиологии и патогенеза идиопатического фиброзирующего альвеолита еще не изучены. Значительное распространение получила гипотеза, объясняющая возникновение заболевания состоянием аутоиммуноаг- рессии с развитием гиперергических реакций в соединительной ткани легких. Много сторонников имеет гипотеза полиэтилогич- ности идиопатического фиброзирующего альвеолита: патогенные факторы бактериальной, вирусной, аллергической, аутоиммунной, токсической природы могут быть пусковым моментом, вызывающим стереотипную реакцию легочной ткани [Cegla U., 1977, и др.].

Ряд авторов [Насонова В. А., 1978; Crofton J., Douglas А., 1974, и др.] рассматривают идиопатический фиброзирующий альвеолит как своеобразный коллагеноз, при котором поражение ограничивается легкими. Имеются сообщения о роли генетической предрасположенности. Но данные разных авторов о частоте так называемой семейной формы этого заболевания противоречивы: от 1 до 25 %.

Течение болезни Идиопатический фиброзирующий альвеолит

Основным патогенетическим механизмом, определяющим клиническую картину, является развитие альвеолярно-капиллярного блока. От степени его выраженности во многом зависят степень снижения диффузионной способности легких и, соответственно, степень выраженности артериальной гипоксемии, дыхательной недостаточности и их клинических проявлений. Следует отметить, что развитие альвеолярно-капиллярного блока наблюдается и при ряде других, сходных с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом, заболеваний (экзогенные аллергические фиброзирующие альвеолиты, токсические фиброзирующие альвеолиты, бронхиоло-альвеолярнын рак и др.).

Снижение диффузионной способности альвеолярно-капилляр- ной мембраны связано в первую очередь с фиброзом межальвеолярных перегородок и потерей альвеолярным эпителием дыхательных функций в связи с метаплазией его вкубнческий. Однако сопротивление альвеолярно-капиллярной мембраны газообмену составляет лишь половину общего диффузионного сопротивления. Снижение диффузионной способности легких во многом зависит от степени нарушения перфузии, что обусловливается уменьшением поверхности контакта альвеолярного воздуха с кровью альвеолярных капилляров и сокращением времени контакта. Перечисленные механизмы, а также рефлекторное сужение сосудов легких вследствие эндокапиллярной гипоксии способствуют повышению давления в легочной артерии (рефлекс Эйлера - Лильестранда) и развитию легочного сердца. Доля веноартери- ального шунта сравнительно невелика - около 6 %.

Патологическая анатомия. Гистологические изменения в легочной ткани варьируют, что зависит не только от особенностей самого процесса у конкретного больного, но и от фазы (стадии) заболевания. Для стадии фиброзирующего альвеолита характерны развитие интерстициального отека, экссудация серозно-фибринозной жидкости в альвеолярные перегородки и внутрь альвеол, лимфоцитарная инфильтрация межальвеолярных перегородок. В просвете альвеол, на межальвеолярных перегородках увеличивается число плазматических клеток, эозинофильных лейкоцитов, альвеолярных макрофагов, гистиоцитов.

Прогрессирование процесса приводит к нарушению структуры эндотелиальных клеток легочных капилляров, базальной мембраны, альвеолярных клеток I и II типа, выстилающих альвеолу. При этом больше всего страдают эндотелий капилляров и альвеолярные клетки I типа, покрывающие 95 % поверхности альвеол. Повреждение, а отчасти и разрушение альвеолоцитов I оголяет базальную мембрану. Н. Spencer (1977) назвал это состояние «альвеолярной язвой».

Симптомы болезни Идиопатический фиброзирующий альвеолит

Экссудат не только инфильтрирует интерстиций, но и заполняет альвеолы. Альвеолярный эпителий, выстилающий утолщенные межальвеолярные перегородки, постепенно приобретает признаки кубического эпителия, неспособного обеспечить газообмен. При электронно-оптической микроскопии биоптатов легочной ткани больных идиопатическим фиб- розирующим альвеолитом с выраженным фиброзом легочной ткани было установлено, что альвеолярные пространства уменьшены до 48%. а капиллярное русло - до 47% нормы. Масса соединительной ткани, окружающая капилляры, была увеличена в 3, а толщина альвеолярно-капиллярной мембраны - в 2 раза. Переход процесса в стадию коллагенизации интерстициальной ткани необратим и приводит к прогрессирующей дыхательной недостаточности.

В последние годы появляется все больше работ, авторы которых на основе патоморфологических критериев выделяют 2 формы идиопатического фиброзирующего альвеолита: моральную и десквамативную, не признавая, таким образом, десквамативную интерстициальную пневмонию Либова самостоятельной болезнью. При муральной форме преобладают процессы фиброзирования межальвеолярных перегородок при незначительной выраженности десквамации альвеолярных клеток. Десквамативная форма отличается преобладанием процесса десквамации альвеолярных клеток, заполняющих альвеолы вместе с фибринозным экссудатом, лимфоцитами, плазматическими клетками, эозинофильнымн лейкоцитами. Отсутствие фибрина в просвете альвеол - одна из отличительных особенностей десквамативной формы болезни.

В настоящее время можно считать, что оба процесса (десквамация и фиброзирование) протекают параллельно с преобладанием одного из них в различные фазы заболевания.

Таким образом, изменения в паренхиме легких при идиопатическом фиброзирующем альвеолите можно представить в виде трех взаимосвязанных процессов, протекающих в интерстиции [Се§1а и., 1977]: отека, воспаления и фиброза. В современной концепции патогенеза заболевания основная роль отводится интерстициальному воспалению (аль- веолиту). Различают 5 степеней патоморфологических изменений в легочной ткани у больных идиопатическим фиброзирую- щим альвеолитом:

I степень: отек межальвеолярпых перегородок, клеточная инфильтрация, извилистость капилляров.

II степень: экссудация серозно-фиброзной жидкости (богатой белком и окрашивающейся эозином) и клеточная экссудация в альвеолы, что приводит к облитерации альвеолярного пространства (внутриальвеолярный фиброз). Другой путь организации альвеолярного экссудата - резорбция его в межальвеолярные перегородки с уплотнением и фиброзом последних. Оба эти варианта могут сосуществовать.

III степень: вовлечение в процесс бронхиол с образованием мелких кист и разрушением структуры альвеол.

IV степень: нормальная структура легочной ткани полностью нарушается, кистозные полости постепенно увеличиваются.

V степень: образование так называемого «сотового (или ячеистого) легкого». Кисты достигают 1 см в диаметре.

Клиника и диагностика. Болезнь чаще поражает людей среднего возраста, однако может встречаться в широком возрастном диапазоне. Идиопатический фиброзирующий альвеолит был установлен с помощью биопсии легких в возрасте 2 нед. Соотношение мужчин и женщин 2:1, по нашим данным -1:2,4. Муральная форма болезни в старших возрастных группах встречается чаще у женщин, десквамативная - у мужчин [Сед1а и., 1977, и др.]. 10% всех десквамативных форм болезни встречается у детей.

Патогномоничных, характерных только для идиопатического фиброзирующего альвеолита признаков болезни нет. Начало может быть незаметным или связывается больными с перенесенной острой респираторной инфекцией, гриппом и проявляется возникновением одышки при умеренной физической нагрузке. Неуклонно прогрессирующая одышка - один из наиболее характерных признаков болезни. Около 15 % больных отмечают кашель как первый признак болезни, к которому затем присоединяется прогрессирующая одышка. Характерна жалоба на невозможность глубокого вдоха. У некоторых больных первым проявлением болезни может быть повышение температуры тела до 38-39°С, затем возникает одышка, кашель сухой (у '/з больных) или со скудной слизистой мокротой. Около 5% больных отмечают периодическое кровохарканье. Больные часто жалуются на боли в грудной клетке (чаще под нижними углами лопаток), почти половина больных отмечают похудание, артралгии (у 10-12 % больных), мышечные боли, перемежающееся повышение температуры тела досубфебрильной или фебрильной, синдром Рейно и у всех больных слабость и быстрая утомляемость.

При осмотре больного обращает на себя внимание цианоз различной степени выраженности. Может быть положительным симптом «барабанных палочек» и «часовых стекол». Отмечается выраженная тахикардия, а при наличии легочной гипертензии - акцент II тона над легочной артерией. Перкуссия выявляет укорочение перкуторного тона над областью поражения. При аускультации, как правило, выслушиваются на вдохе (чаще на высоте вдоха) субкрепитирующие или крепитирующие хрипы. Отмечен характерный признак: при форсированном дыхании количество хрипов увеличивается. Однако могут выслушиваться сухие хрипы или, несмотря на обширность поражения, только ослабленное везикулярное (жестковатое) дыхание.

Каких-либо характерных изменений со стороны крови не выявлено. Лейкоцитоз со сдвигом влево, увеличение СОЭ, диспротеинемия с 0.2' и у-глобулинемией, умеренное увеличение «сиаловых кислот, положительная реакция на С-реактивный белок могут указывать на воспалительную стадию заболевания (стадию альвеолита). Показатели гематокрита, как правило, в: пределах нормы. По данным разных авторов, ревматоидный фактор у больных выявляется от 11 до 30%. Противоречивы данные о выявлении антинуклеарного фактора: от 0 до 42 %. Отмечено, что у мужчин чаще обнаруживается ревматоидный фактор, а у женщин - противоядерные антитела.

Диагностика болезни Идиопатический фиброзирующий альвеолит

При рентгенологическом исследовании легких на ранних этапах обнаруживается усиление легочного рисунка за счет интерстициального компонента. Эти изменения чаще локализуются на периферии базальных отделов легких. По мере прогрессирования заболевания интерстициальные изменения становятся все более выраженными, распространяясь без четкой границы в апикальном и центральном направлениях. Появление на рентгенограммах небольших участков просветления свидетельствует об образовании кистозных полостей. На заключительных этапах болезни при рентгенологическом исследовании выявляются просветления (кисты) размером до 1 см в диаметре - переход в ячеистое легкое. Изменения в паренхиме легких сопровождаются значительным ограничением подвижности куполов диафрагмы и высоким их стоянием, что некоторыми авторами считается одним из характерных (но не патогномоничных) рентгенологических признаков идиопатического фиброзирующего- альвеолита.

Локализация поражений может быть самой различной, и. Cegla (1977), изучив 290 больных идиопатическим фибрози- рующим альвеолитом, выявил, что у 32 % больных процесс локализовался в нижних легочных полях, у 9 % - в средних, у 10 % - преимущественно в верхних участках легких н в 49 % трудно было определить преимущественную локализацию. У 75 % больных поражение легких было симметричным. Описаны два типа рентгенологических изменений: альвеолярный («альвеолярное заполнение») и интерстициальный («альвеолярная стенка»), что подтверждает гипотезу о существовании муральной и десквамативной форм заболевания. Однако- дифференцировать эти 2 типа рентгенологических изменений не всегда удается, особенно на поздних стадиях болезни.

Морфологические изменения предопределяют нарушения вентиляционной способности легких. Наиболее характерными (хотя и не патогномоничными) признаками нарушения функции внешнего дыхания у больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом являются: уменьшение ЖЕЛ и ОЕЛ; нормальный с тенденцией к снижению ООЛ; отсутствие нарушений бронхиальной проходимости; гипоксемия; снижение диффузионной способности легких; увеличение работы дыхания в связи с сопротивлением увеличенной эластичности легочной ткани; увеличение минутного объема сердца в покое и особенно- при нагрузке; повышение давления в легочной артерии в покое и особенно при нагрузке. Степень нарушений вентиляционной способности легких зависит от стадии заболевания и обширности поражения. Исследование функции легких имеет значение а первую очередь для оценки течения болезни и контроля результатов лечения.

По клиническому течению выделяют следующие 3 формы идиопатического фиброзирующего альвеолита: острое течение - смерть наступает через 1/5-2 года после появления первых признаков заболевания; подострое (рецидивирующее) течение - летальный исход через 2-5 лет; хроническое течение, продолжительность жизни больных составляет в среднем 6- 8 лет от начала заболевания. Создается впечатление, что в последние годы значительно реже встречается острая форма болезни и преобладает рецидивирующее и хроническое течение.

Осложнения. Плевральные экссудаты при муральной форме наблюдаются редко, чаще при десквамативпой - около 3 %. В среднем при обеих формах плевральные экссудаты встречаются в 1-2 % случаев. Развитие ячеистого легкого чаще наблюдается при муральной форме. Пневмоторакс встречается, хотя и редко (около 3%), при обеих формах заболевания. При прогрессировании патологического процесса, в связи с развивающейся легочной гипертепзией у больных формируется хроническое легочное сердце. Трансформация фиброза легких в картину ячеистого легкого, развитие легочного сердца приводят к необратимой дыхательной и сердечной недостаточности, что, как правило, является причиной летального исхода.

Дифференциальная диагностика идиопэтического фиброзирующего альвеолита проводится со следующими заболеваниями: экзогенным аллергическим альвеолитом, токсическим фиб- розирующим альвеолитом; острой двусторонней пневмонией; саркоидозом легких II-III стадии; гематогенно-диссеминиро- ванным туберкулезом легких; поражением легких при дифферинциальных болезнях соединительной ткани, таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, ревматизм, системная склеродермия, узелковый периартериит, дерматомиозит; раковым лимфангитом; бронхиоло-альвеолярным раком, идиопати- ческим гемосидерозом легких; синдромом Гудпасчера; альвеолярным протеинозом легких; лейомиоматозом; гистиоцитозом X; пневмокониозами и пневмомикозами.

В связи с отсутствием патогномоничных признаков нередко возникает необходимость в патоморфологической верификации предполагаемого диагноза. С этой целью проводится цитологическое и гистологическое исследование биопсий легочной ткани. Диагностическая ценность чрезбронхиальной биопсии легких при идиопатическом фиброзирующем альвео- лите невелика на начальных этапах, так как преимущественно поражаются периферические отделы легких. Трансторакальная пункционная биопсия обладает большими разрешающими способностями, но нередко сопровождается осложнениями (пневмоторакс- 7-50%, гемоторакс - 0,5-2%, воздушная эмболия - 0,05% случаев). Трансторакальная пункционная биопеня противопоказана при легочной гипертензии, выраженной дыхательной и сердечной недостаточности. Открытая биопсия легких обладает наибольшей информативностью благодаря возможности осмотра поверхности легкого и выбора места биопсии, взятию пробы в разных местах и получению достаточного количества материала, который можно исследовать гистологически, гистохимически, биохимически, бактериологически.

Лечение болезни Идиопатический фиброзирующий альвеолит

Лечение идиопатического фиброзирующего альвеолита только консервативное, в основном патогенетическое и симптоматическое. Антибиотики неэффективны, и назначение их приводит не только к потере драгоценного времени, но и к ухудшению состояния больных вследствие развития побочных эффектов (аллергических реакций, дисбактериоза и, возможно, усиления аутоиммунных процессов).

На ранних этапах развития болезни (стадия альвеолита), а также при десквамативной форме наиболее эффективным оказывается назначение кортикостероидов, обладающих мощным антиэкссудативным действием. Кроме того, кортикосте- роиды тормозят пролиферацию соединительнотканных элементов и образование антител. Эффективность гормонотерапии в более поздних стадиях болезни довольно низка и составляет, по данным разных авторов, 11 - 16%. На более поздних стадиях болезни кортикостероиды, подавляя активность альвеолярных макрофагов, тем самым замедляют рассасывание внутриальвео- лярного экссудата и, активируя ингибиторы коллагеназы, способствуют созреванию коллагена.

Рекомендуются большие дозы кортикостероидов (1 мг/кг в сутки - в перерасчете на преднизолон) с последующим снижением дозы при улучшении состояния и длительным назначением поддерживающих доз (0,5-0,2 мг/кг в сутки). Предпочтительным является назначение кенакорта (триам- синолона, полькортолона), урбазона, преднизолон а. Хотя дексаметазон обладает значительно более мощным противовоспалительным действием чем преднизолон (в 5-10 раз), однако назначение его нецелесообразно, учитывая его исключительно сильное угнетающее воздействие на функцию коры надпочечников (в 30 раз сильнее преднизолона), что в перспективе длительной гормональной терапии чревато серьезными осложнениями.

При выраженной склонности к фиброзированию ведущая роль в лечении идиопатического фиброзирующего альвеолита должна принадлежать иммуносупрессорам. Помимо прочего, это позволяет снизить дозу кортикостероидов (менее 15 мг в сутки). Господствующая в литературе точка зрения и наш собственный опыт подтверждают, что положительный эффект, получаемый в 11 - 16% при монотерапии кортикостероидами, достигает 50-70 % при сочетании их с купренилом или азатиоприном. Применяются также 6-меркаптопурин, циклофосфан, другие цитостатики и антиметаболиты.

Азатиоприн оказывает выраженное иммуносупрессивное действие (тормозит пролиферацию иммунокомпетентных клеток посредством угнетения синтеза ДНК) и менее выраженным (по сравнению с другими иммуносупрессивными препаратами) ци- тотоксическим действием. Кроме того, отмечено, что азатиоприн оказывает и антиэкссудативное действие. Усиление азатиоприном антиэкссудативного действия кортикостероидов позволяет при совместном их применении снизить дозу последних и усилить общий клинический эффект. Суточная доза азатиоприна 3 мг/кг массы тела, поддерживающая - 1,5-2 мг/кг в течение длительного времени (1-2 года). Азатиоприн предпочтительнее назначать больным, у которых выявлены полные и неполные противолегочные аутоантитела, высокие уровни IgG и IgA, циркулирующих иммунных комплексов и др.

Широкое применение в лечении больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом получил купренил (D-пеницилламин). Целесообразность назначения купренила обосновывается его способностью ингибировать медьсодержащую аминоксидазу, что приводит к торможению образования поперечных связей коллагена и тем самым переходу растворимой фракции коллагена в нерастворимую. Во ВНИИ пульмонологии апробирована следующая схема лечения купренилом: в течение первой недели по 300 мг купренила ежедневно, затем еженедельно доза увеличивается на 300 мг. Максимальная доза купренила 1,8 г в сутки в течение недели. Затем доза снижается в том же порядке и Течение продолжается в течение 1-2 лет на поддерживающей дозе 150-300 мг в сутки.

Учитывая возможность побочного действия азатиоприна и купренила (расстройство функции желудочно-кишечного тракта, крапивница, артралгия, протеинурия, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, агранулоцитоз), необходим регулярный контроль картины крови 1 раз в 2 нед (на поддерживающих дозах-1 раз в месяц). Тщательный диспансерный контроль за этими больными позволяет своевременно^- определить активизацию патологического процесса и откорректировать дозу азатиоприна или купренила.

Комплексное лечение больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом включает в себя назначение верошпир_она (альдактона) в суточной дозе 50-150 мг в течение длительного времени (от нескольких месяцев до года). Предполагается, что верошпирон, уменьшая интерстициальный отек легких, положительно влияет на легочную перфузию, а также ока

зывает антифиброзирующее действие. Описаны случаи достоверного улучшения диффузионной способности легких, показателей газового состава крови, а в ряде случаев и рентгенологической картины при назначении ингаляций кислорода под повышенным давлением в течение более 2 мес.

Показано назначение витаминов (в особенности витамина В_в), симптоматических средств. При появлении признаков декомпенсации легочного сердца используются препараты наперстянки, мочегонные, препараты калия и др.

Прогноз, как правило, неблагоприятный. Продолжительность жизни составляет в среднем 4-6 лет. Своевременная диагностика и целенаправленная терапия позволяют существенно улучшить прогноз. Спонтанные улучшения состояния исключительно редки. Худшими в прогностическом плане признаками являются: продолжающееся уменьшение массы тела после назначения кортикостероидов; возраст старше 40-45 лет; наличие симптома «барабанных палочек» и «часовых стекол»; наличие крепитирующих хрипов над областью поражения; положительные реакции на ревматоидный фактор и противоядерные антитела; выраженная гипергаммаглобулинемия; наличие выраженного фиброза легких; муральная форма болезни, определяемая гистологически.

К каким докторам следует обращаться при болезни Идиопатический фиброзирующий альвеолит

Пульмонолог

Терапевт