Поражение легких при дефеците а 1- антитрипсина

На протяжении последних 20 лет было установлено, что одним из врожденных биохимических дефектов, передающихся по наследству и играющих несомненную роль в формировании обструктивиътх заболеваний легких, является дефицит cti-анти-трипсина. Существование семейной формы эмфиземы (наследственная эмфизема, наследственный рецидивирующий спонтанный пневмоторакс) было известно еще ученым прошлого века, однако эти наблюдения не находили объяснения, и только в 1963 г. С. Laurell и S. Eriksson высказали мнение, что эти формы заболевания легких связаны с дефицитом ai-антитрипсипа и наследуются по аутосомно-рецессивному типу. В настоящее время этот вопрос разрабатывается преимущественно в трех направлениях: клиническом, популяцнонно-генетическом и чисто методическом.

Течение болезни Поражение легких при дефеците а 1- антитрипсина

Многочисленными исследованиями установлено, что ai-антитрипсин является основным компонентом at-глобу-лина сыворотки человека и по своей химической природе представляет гликопротсид с относительной молекулярной массой 54 000. ai-антитрипсин — главный внеклеточный протеазаингибирующий компонент организма, составляет около 90 % всей трипсииингибирующей активности плазмы, и только 10 % таковой связаны с аг-глобулином. Как и другие сывороточные белки, ai-антитрипсин синтезируется в паренхиматозных клетках печени, составляя около 4 % сывороточного протеина. Сывороточный ai-антитрипсин существует короткое время, и период его полураспада составляет 3—6 дней. М. Fagerhol и С. Laurell (1967) показали, что наследование сывороточного cti-антитрип-сина осуществляется через множество кодоминантных аллелей, которые контролируют электрофоретическую подвижность ai-антитрипсина и его концентрацию в крови. Система генов, контролирующая генетические варианты агантитрипсина, названа Pi-системой (от английского protease inhibitor). Выделены 24 аллеля этой системы, выявляемые электрофоретическими методами. Каждый аллель, в зависимости от электрофоретиче-ской подвижности, обозначается заглавной буквой латинского алфавита. Нормальный аллель гена ai-антитрипсина обозначается буквой М, нормальный фенотип ММ. Из всех электрофо-ретических вариантов а]-антитрипсина среди популяций Северной и Центральной Европы около 90 % соответствуют фенотипу ММ. Частота нормального фенотипа ММ колеблется от 70 % у португальцев до 100% У некоторых монголоидов. У 2- 12 % людей встречаются другие аллели, которые обозначаются буквами F, S, Z, P, W и т. д. Люди с фенотипом PiZZ имеют выраженный дефицит a 1-антитрипсина. Недавно описан необычный 0-аллель, при гомозиготном носительстве которого вообще не происходит синтез ai-антитрипсина. Для клинической практики важна концентрация cti-антитрипсина в плазме. Так, содержание фенотипического варианта PiMM в норме колеблется от 200 до 500 мг/100 мл сыворотки крови. Принято принимать концентрацию ai-антитрипсина фенотипа ММ в норме за 100 %. При фенотипе PiSM концентрация (х_гантитрипсина _в плазме составляет 70%, при PiSS -60%, PiSZ -30%, PiZZ-10% от нормального уровня. Для практических целей принято различать следующие концентрации ai-антитрипсина в плазме [Eriksson S., 1978]: а) нормальный уровень, процент протеа-заингибитора колеблется от 80 до 100; б) промежуточный уровень или гетерозиготная недостаточность (80-15% от нормального уровня); в) гомозиготная недостаточность (ниже 15 % от нормального уровня).

В настоящее время разработан ряд методов определения антитрипсина. Методы количественного определения способно- © сти сыворотки угнетать протеолитические действия трипсина являются наиболее доступными. Вторая группа методов основана на прямом измерении концентрации самого а_гантитрип-сина. Наконец, электрофорез на крахмальном геле, перекрестный антиген-антитело электрофорез, изофокусный в полиакрил-амидном геле позволяют выделить генетические варианты ai-антитрипсина. Выраженный дефицит ai-антитрипсина встречается нечасто. По литературным данным, лишь около 0,85 % здоровых людей являются гетерозиготными носителями гена дефицита ai-антитрипсина и около 0,07%—гомозиготного. У больных ХНЗЛ частота носительства указанного патологического гена повышается. Среди лиц молодого возраста, страдающих эмфиземой, частота гомозиготного носительства составляет 5 % и гетерозиготного —10,9 %. По данным НИИ пульмонологии [К. Ф. Ширяева, Т. Е. Гембицкая, 1980], среди обследованных 740 больных и 40 родственников гомозигот оказалось 1,5 %, а гетерозигот — 6 %.

ai-Антитрипсин в организме играет важную защитную роль в отношении многих вредных факторов. Являясь компонентом сложной системы ингибиторов протеаз сн-антитрипсин, помимо угнетения активности хемотрипсина и трипсина, коллагена-зы, ингибирует деятельность энзимов полиморфноядерных гра-нулоцитов — эластазы и протеазы, вызывающих деструкцию легких in vitro. Заслуживают интереса сообщения отдельных авторов о наличии ai-антитрипсина не только в бронхиальном содержимом, но и на поверхности легочных альвеолярных макрофагов и нейтрофилов человека. В норме ингибиторы протеаз находятся в равновесии с протеазами, вырабатываемыми лейкоцитами и альвеолярными макрофагами.

Экспериментально было показано, что экстракты грануло-цитов и легочных альвеолярных макрофагов могут вызвать эмфизему у животных. При дефиците cti-антитрипсина эти протеазы начинают разрушать не только микроорганизмы и некротическую ткань, но и опорные структуры легкого. Альвеолярные перегородки истончаются и под влиянием повышения виут-рилегочного давления разрываются.

Повышение концентрации агантитрипсина в крови носит неспецифический характер. Уровень его повышается после хирургических вмешательств, при воспалительных процессах, нейтрализуя уровень протеолитических ферментов, выделяемых в повышенном количестве гранулоцитами и микроорганизмами, препятствуя тем самым разрушению альвеол. При дефиците oci-антитрипсина этого не происходит или происходит недостаточно, в результате чего протеазная активность не угнетается. При изучении семей с гомозиготным сочетанием PiZZ отмечено, что чем выше уровень гранулоцитарных энзимов, тем раньше развивается эмфизема. Тем не менее следует констатировать, что такое схематическое объяснение патогенеза поражения легких при а_гантитрипсиновой недостаточности носит в определенной мере умозрительный характер и не помогает ответить на целый ряд вопросов, как-то: почему не все лица, страдающие гомозиготной недостаточностью, заболевают, имеет ли значение гетерозиготное носительство и т. д.

Клиника. Основным видом легочной патологии у больных с дефицитом антитрипсина следует считать раннее развитие эмфиземы типа панацинарной (панлобулярной). Гистологически отмечается диффузная деструкция эластической ткани с разрывами и отслойкой стенок альвеол, поражающая всю ткань ацинусов.

Иногда обнаруживается гипертрофия правого желудочка [Cohen А.,— в кн.: Fishman A., 1980].

Симптомы болезни Поражение легких при дефеците а 1- антитрипсина

Клиническая картина заболевания легких, связанная с недостаточностью ои-антитрипсина, в основном описана у взрослых в возрасте 20—40 лет. У детей клиника эмфиземы встречается реже. Чаще это симптомы рецидивирующих легочных заболеваний с типичными признаками бронхиальной астмы, рецидивирующего бронхита, начальные признаки эмфиземы, иногда спонтанный пневмоторакс. Для классической картины болезни, связанной с гомозиготным носительством патологического гена, характерно развитие эмфиземы в молодом возрасте (28± ±11 лет) без указаний на наличие хронического бронхита в анамнезе. Клинические проявления панацинарной эмфиземы у взрослых подробно описаны в гл. 10.

Диагностика болезни Поражение легких при дефеците а 1- антитрипсина

Диагноз семейной эмфиземы, обусловленной дефицитом а 1-антитрипсина, подтверждается наличием в семье больного различных обструктивных болезней легких. Классическая клиническая картина характерна для гомозиготных носителей гена дефицита. Что же касается гетерозиготного носительства, то вероятность возникновения обструктивных болезней легких при этом состоянии является предметом дискуссии. По-видимому, в зависимости от выраженности дефицита контакт с инфекцией и с легочными ирритантами может протекать с той или иной степенью выраженности.

Профилактика болезни Поражение легких при дефеците а 1- антитрипсина

Большое значение имеют профилактические мероприятия. В этом направлении необходима вакцинация против вирусов гриппа. Недопустима работа больных и их кровных родственников в условиях загрязненного воздуха. В семьях больных категорически запрещается курение. В порядке генетической консультации рекомендуется воздержаться от продолжения рода у гомозиготов. Рекомендуется исследовать содержание и фенотип a 1-антитрипсина у всех детей с рецидивирующими респираторными заболеваниями, протекающими с одышкой, а также здоровых родственников в семье, где имеются лица со сниженным содержанием aj-антитрипсина.

Эффективных методов лечения дефицита а 1 -антитрипсина не существует, но при ранней диагностике можно существенно облегчить течение болезни и задержать ее прогрессирование. При обострении хронического воспалительного процесса необходимо длительное применение антибиотиков. Следует избегать назначения протеолитических ферментов, так как они не инак-тивируются в легких и могут способствовать разрушению опорных структур.

Использование переливаний плазмы, ингибиторов протеаз или очищенного ai-антитрипсина оказалось непригодным из-за быстрого распада этого протеина. Попытки применения фенобарбитала, эстрогенов, кортикостероидов для повышения уровня сывороточного cii-антитрипсина также оказались малоэффективными.

К каким докторам следует обращаться при болезни Поражение легких при дефеците а 1- антитрипсина

Пульмонолог

Терапевт