Причины гемобластозов

В группе лейкозов встречаются опухоли, закономерно возникающие под влиянием очевидных мутагенов (некоторые острые лейкозы, хронический миелоз), и опухоли, не индуцируемые ими (хронические лимфопролиферативные процессы), но зачастую наследуемые.

Симптомы болезни Причины гемобластозов

1. 1. Роль ионизирующей радиации. При воздействии ионизирующей радиации обнаруживается учащение случаев острого миелобластного лейкоза во всех возрастных группах, острого лимфобластного лейкоза - в группе от 2 до 19 лет. Дозовую зависимость демонстрирует большая частота этих лейкозов у лиц, находившихся на расстоянии до 1500 м от эпицентра взрыва. Весьма высока частота острых лейкозов среди больных спондилезом, которым с целью обезболивания облучали позвоночник. Если в группе необлученных частота лейкоза составляла 0,5 на 10 000 в год, то при суммарной дозе терапевтического облучения позвоночника 17,5 Гр частота этого заболевания возросла до 16–17 на 10 000, а при дозе более 22,5 Гр - до 72 на 10 000 в год. Многочисленны описания случаев острого миелобластного, миеломонобластного лейкозов, а также острого эритромиелоза при облучении взрослых больных опухолевыми заболеваниями различной локализации и лимфогранулематозом.
2. Роль химических мутагенов. Возможность увеличения частоты лейкозов среди лиц, которые подверглись воздействию бензола, известна давно. Вполне логичным было допущение, что и другие химические факторы являются мутагенами и индуцируют развитие лейкозов. Химическими мутагенами, индуцирующими острый миелобластный лейкоз и эритромиелоз, оказались мелфалан, азатиоприн, лейкеран (хлорбутин), метотрексат, циклофосфан. Наряду с этими препаратами цитостатического направления, часто используемыми в качестве иммунодепрессантов, препаратом, индуцирующим развитие острого миелобластного лейкоза, оказался и левомицетин. Существуют отдельные описания острых лейкозов у лиц, длительно применяющих бутадион, который обладает некоторым миелотоксическим действием. Большое число наблюдений острого миелобластного лейкоза в качестве второй болезни касается ревматоидного артрита, болезни Вегенера и других заболеваний, когда с иммунодепрессивной целью применялись цитостатические препараты.
3. Роль вирусов. Существуют особые вирусные онкогены - гены, способные принуждать клетку непрерывно расти после встраивания в ее геном. Идентичность вирусных онкогенов клеточным онкогенам, найденным в опухолевых клетках, говорит о связи онкогенов с опухолевым ростом а также о связи некоторых вирусов с лейкозогенезом.При такой опухоли, как лимфома Беркитта, в онкогенезе в качестве фактора, оказывающегося провокатором повышенной пролиферации лимфатических клеток, служит вирус Эпштейна - Барр. Измененные хромосомы исходно имеют прямое отношение к лимфатической ткани, в которой развивается опухоль, что доказывает именно мутационную, а не инфекционную природу лимфомы Беркитта, в которой четко прослеживается зависимость ее развития от повреждения определенных хромосом, а также от активации конкретных генов в них.В пользу преимущественно вирусной природы лейкозов человека говорят случаи так называемого горизонтального распространения лейкозов в отдельных семьях, когда заболевают некровные родственники или соседи.
4. Наследственный фактор. Лейкоз зачастую возникает в семьях, где уже наблюдались больные лейкозом аналогичной формы, зарегистрированы генетические дефекты с изменениями или без изменений хромосом.

В литературе имеются данные о семьях, где острые и хронические лейкозы миелоидной природы встречаются у нескольких членов. Невысокая спонтанная частота лейкозов исключает случайность таких совпадений. Особый интерес представляют наследственные заболевания, которые сами по себе не имеют отношения к опухолевым процессам, но предрасполагают к развитию лейкозов.

Прежде всего, такие наследственные болезни обусловлены спонтанными разрывами хромосом, нерасхождением соматических или половых хромосом: болезни Дауна, Блюма, Фанкони, Клайнфельтера, Тернера, болезни нерасхождения паR. хромосом 8–9 или 13-14. Еще до введения в практику хромосомного анализа W. Krivit, A. Good (1957) отметили связь острых лейкозов с синдромом Дауна. В 1961 г. была описана трисомия 21-й пары хромосом, характерная для синдрома Дауна, и отмечено, что частота лейкозов при этом синдроме возрастает в 18-20 раз. В последующие годы появилось много описаний больных с синдромом Дауна и острым врожденным лейкозом (так называют острые лейкозы, возникающие в первые дни и месяцы жизни ребенка) или с острым лейкозом, обнаруженным в более позднем возрасте (Воробьев А. И., Бриллиант М. Д., 1978). Большинство случаев относится к острым лейкозам из клетки - предшественницы миелопоэза.

Наследственные болезни с нерасхождением в группе половых хромосом (синдромы Клайнфелтера, Тернера) осложняются острыми лейкозами у лиц разного возраста. Нерасхождение хромосом других пар (8, 9, 13-14) также сочетается с развитием острых лейкозов, часто врожденных миелоидных.

При синдромах Блюма, Фанкони, которым свойственны спонтанные разрывы хромосом, описано учащение острых миелоидных лейкозов.

В семьях с наследственными хромосомными дефектами, особенно нерасхождением хромосом (синдромы Дауна, Клайнфельтера), нередки случаи острого миелобластного лейкоза или хронического миелолейкоза у нескольких членов, т. е. лейкоз может быть и у члена семьи, не имеющего видимого дефекта хромосом.

Следует отметить, что миелоидные лейкозы часты в семьях с разными генетическими дефектами и у лиц с генетическими заболеваниями неопухолевой природы. Например, они описаны при синдроме Марфана, несовершенном остеогенезе, при болезни Гоше. При наследственных болезнях, поражающих костный мозг, вероятность развития миелоидного лейкоза особенно высока.

Кроме подобных случаев, в литературе описаны семьи, у одних членов которых наблюдались наследственная нейтропения, у других - острый лейкоз (Krance et al 1982). Как правило, острые миелоидные лейкозы и хронический миелолейкоз в семьях с генетическими заболеваниями с хромосомными дефектами и без них отличаются неблагоприятным течением - быстротой опухолевой прогрессии и плохим эффектом терапии.

Таким образом, к острым лейкозам из клетки - предшественницы миелопоэза и хроническому миелолейкозу ведут наследственные болезни, сопровождающиеся нестабильностью генотипа.

В настоящее время доказано, что хронический лимфолейкоз не индуцируется внешними факторами.

Как и в группе миелоидных лейкозов, встречаются семейные лимфатические опухоли. Нередко встречаются случаи сочетания хронического лимфолейкоза и лимфогранулематоза у одного лица или в одной семье. Вместе с тем большая частота лимфатических опухолей, лимфогранулематоза отмечается у лиц со структурными нарушениями, акромегалией (чрезмерный, непропорциональный рост конечностей и костей лица), с дефектами соединительной ткани. Например, у больных лимфогранулематозом часто встречается добавочный сосок молочной железы.

Лейкозы из клетки - предшественницы лимфопоэза нередко развиваются при наследственных болезнях, которые связаны с дефектами иммунитета; выявляемой лабораторно нестабильности хромосом при этом может и не быть.

К генетическим болезням с дефектами иммунитета с известной нестабильностью хромосом и без нее относятся:

1) атаксия - телеангиэктазия (болезнь Луи - Барр), где, кроме дефектов, отраженных в названии, имеются гипоплазия тимуса и связанные с ней дефекты клеточного иммунитета, а также отсутствует иммуноглобулин А, имеется склонность к повторным тяжелым инфекционным осложнениям;

2) синдром Вискотта - Олдрича - экзема, тромбоцитопения и недостаточность клеточного и гуморального иммунитета, ведущая к инфекционным осложнениям;

3) болезнь Братона - агаммаглобулинемия.

При данных наследственных синдромах зачастую отмечаются лимфосаркомы, острые лимфобластные (но не миелобластные) лейкозы. В семьях, где наблюдаются наследственные дефекты иммунитета, описаны так называемые семейные лейкозы лимфатической природы и лимфосаркомы. Подобные случаи подтверждают тот факт, что наследуются не сами опухоли, а генетические дефекты тех клеток, из которых развивается опухоль.

Не только наследственные, но и приобретенные нарушения иммунитета способствуют возникновению лимфосарком. Глубокая иммунодепрессия, вызываемая применением цитостатических препаратов, тотального облучения или антилимфоцитарной сыворотки в сочетании с цитостатиками при трансплантации почек или костного мозга, приводит к резкому учащению лимфосарком, в меньшей степени - острых лимфобластных лейкозов и рака разной локализации. При этом частота рака возрастает в 2,5 раза, а лимфоцитарных опухолей - в 3,5 раза.

Также отмечены заболевания человека, текущие с нарушением продукции фермента эндонуклеазы, ответственного за репарацию нарушений ДНК: пигментная ксеродерма и анемия Фанкони. При таких болезнях отмечается существенное повышение частоты новообразований: рак кожи при пигментной ксеродерме, острые лейкозы при анемии Фанкони. Это показывает, что роль мутагенов в онкогенезе не может приниматься как прямая и единственная причина.

Анализ условий, способствующих развитию лейкозов, результаты цитогенетических исследований, выявившие частые хромосомные изменения в лейкозной клетке, опыты по переносу ДНК из этой клетки в нормальную, ведущему к ее опухолевой трансформации, развитие лейкозного процесса в соответствии с законами опухолевой прогрессии свидетельствуют о том, что лейкозы имеют генетическую, мутационную основу.

При этом речь идет о специфических для отдельных форм лейкоза мутациях, касающихся определенных хромосом и определенных участков в них, а именно определенных генов, ответственных за пролиферацию клеток, с одной стороны, и за отдельные этапы дифференцировки конкретных ростков в кроветворении – с другой. Такие специфические мутации возникают лишь в условиях неспецифической повышенной мутабельности еще неопухолевых клеток, вызванной либо действием радиации, либо химическими факторами, либо вирусными инфекциями, либо наследственными болезнями или наследственными дефектами кроветворной ткани. В свою очередь, опухолевая нестабильность генотипа, характеризующая уже возникшие мутантные опухолевые клетки, приводит к повторным мутациям, обусловливающим отбор автономных субклонов и опухолевую прогрессию.

Таким образом, развитие лейкоза можно представить схематически как цепь событий, начинающихся с предшествующего лейкозу этапа, в течение которого в одной из нормальных клеток появляется специфическая мутация и активируется определенный ген, ведущий к возникновению опухолевой клетки. После, уже в опухолевой клетке, случаются повторные мутации, осуществляется отбор специфически мутировавших автономных субклонов, который ведет к прогрессии и развитию злокачественной опухоли.

К каким докторам следует обращаться при болезни Причины гемобластозов

Гематолог

Терапевт