Левоноргестрел + Этинилэстрадиол

Русское название

Латинское название

Levonorgestrel + Ethinylestradiol

Фармакологическая группа

Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты в комбинациях

Типовая клинико-фармакологическая статья¹

Фармдействие. Контрацептивный комбинированный эстроген-гестагенный препарат. При приеме внутрь угнетает гипофизарную секрецию гонадотропных гормонов. Контрацептивный эффект связан с несколькими механизмами. В качестве гестагенного компонента (прогестина) содержит производное 19-нортестостерона — левоноргестрел, превосходящий по активности гормон желтого тела прогестерон (и синтетический аналог последнего — прегнин), действует на уровне рецепторов без предварительных метаболических превращений. Эстрогенным компонентом является этинилэстрадиол. Под влиянием левоноргестрела наступает блокада высвобождения рилизинг факторов (ЛГ и ФСГ) гипоталамуса, угнетение секреции гипофизом гонадотропных гормонов, что ведет к торможению созревания и выхода готовой к оплодотворению яйцеклетки (овуляции). Контрацептивное действие усиливается этинилэстрадиолом. Сохраняет высокую вязкость шеечной слизи (затрудняет попадание сперматозоидов в полость матки). Наряду с контрацептивным эффектом при регулярном приеме нормализует менструальный цикл и способствует предупреждению развития ряда гинекологических заболеваний, в т.ч. опухолевой природы.

Фармакокинетика. При приеме внутрь активные вещества быстро и полностью всасываются из ЖКТ. TC_maxлевоноргестрела — 2 ч, этинилэстрадиола — 1,5 ч. Оба компонента выделяются с грудным молоком. Активные вещества метаболизируются в печени. T_1/2 — 2–7 ч. Выведение: левоноргестрел — 60% почками, 40% — через кишечник; этинилэстрадиол — 40% почками, 60% — через кишечник.

Показания. Контрацепция, функциональные нарушения менструального цикла (в т.ч. дисменорея без органической причины, дисфункциональная метроррагия, предменструальный синдром).

Противопоказания. Гиперчувствительность, печеночная недостаточность, врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора), опухоли печени (гемангиома, рак печени). Злокачественные опухоли (прежде всего рак молочных желез или эндометрия). Наличие или указание в анамнезе на тяжелые сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, тромбоэмболии и предрасположенность к ним (ишемический или геморрагический инсульт, распространенный атеросклероз, миокардит, декомпенсированная ХСН, пороки сердца, тяжелые формы артериальной гипертензии). Сахарный диабет тяжелого течения (сопровождающийся ретинопатией и микроангиопатией). Серповидно-клеточная анемия, хроническая гемолитическая анемия, влагалищное кровотечение неизвестной этиологии, мигрень. Отосклероз; пузырный занос, отосклероз с ухудшением слуха, идиопатическая желтуха или зуд — во время предыдущей беременности. Врожденная гиперлипидемия, возраст старше 40 лет.

С осторожностью. Заболевания печени и желчного пузыря, эпилепсия, депрессия, язвенный колит, миома матки, мастопатия, туберкулез, заболевания почек, подростковый возраст (без регулярных овуляторных циклов).

Дозирование. Внутрь, по 1 драже 1 раз в день, начиная с 1 или 5 дня менструального цикла (в зависимости от вида применяемого препарата: монофазный, 2- или 3-фазный) в течение 21 дня, с последующим 7-дневным интервалом. При содержании 28 драже в календарной упаковке — принимать в непрерывном режиме. Одна календарная упаковка содержит драже разного (двух- и трех-фазные препараты) или одинакового цвета (монофазные). Драже принимают, не разжевывая, запивают небольшим количеством жидкости. Время приема не играет роли, однако последующий прием следует производить в один и тот же выбранный час, предпочтительно после завтрака или ужина (для обеспечения постоянной концентрации гормонов в плазме, интервал между приемами не должен превышать 36 ч, его следует поддерживать на уровне 22–26 ч). Если прием препарата был начат со второй половины недели, первый менструальный цикл может быть короче 4 нед. После завершения приема препарата следует 7-дневный перерыв, после которого должно начаться типичное менструальное кровотечение. Вне зависимости от возникновения и длительности кровотечения, следующий 21-дневный курс приема препарата нужно начинать сразу после окончания 7-дневного перерыва (т.е. на 8 день). Обычно первый менструальный цикл после прекращения приема препарата удлинен на 1 нед. В случае пропуска в приеме необходимо принять препарат в течение последующих 12 ч. При интервале в приеме более 36 ч не гарантируется надежное контрацептивное действие (несмотря на это, следует продолжить лечение, с тем чтобы предотвратить наступление преждевременной менструации, связанной с прекращением приема препарата). В этот период рекомендуется пользоваться др. негормональными методами контрацепции (кроме календарного метода по Кнаус-Огино, а также метода измерения температуры). С лечебными целями дозу подбирают индивидуально. Обычно принимают по 2–3 драже в день в течение 10 дней (или до прекращения кровотечения).

Побочное действие. Тошнота, рвота, головная боль, нагрубание молочных желез, повышение массы тела, снижение либидо и настроения, огрубение голоса, появление межменструальных кровянистых выделений, в отдельных случаях — отек век, конъюнктивит, нарушение зрения, дискомфорт при ношении контактных линз (эти явления носят временный характер и исчезают после отмены без назначения какой-либо терапии).

При длительном приеме очень редко могут возникать хлоазма, снижение слуха, генерализованный зуд, желтуха, судороги икроножных мышц, увеличение частоты эпилептических припадков.

Редко отмечается гипертриглицеридемия, гипергликемия, снижение толерантности к глюкозе, повышение АД, тромбозы и венозные тромбоэмболии, кожные высыпания, изменение характера влагалищной секреции, кандидоз влагалища, повышенная утомляемость, диарея.

Взаимодействие. Барбитураты, некоторые противоэпилептические ЛС (карбамазепин, фенитоин), сульфаниламиды, производные пиразолона способны усиливать метаболизм входящих в состав препарата стероидных гормонов.

Снижение контрацептивной эффективности может наблюдаться и при одновременном назначении с некоторыми противомикробными ЛС (ампициллином, рифампицином, хлорамфениколом, неомицином, полимиксином В, сульфаниламидами, тетрациклинами), что связано с изменением микрофлоры в кишечнике.

При приеме гестаген-эстрогенных ЛС может потребоваться коррекция режима дозирования гипогликемических ЛС и непрямых антикоагулянтов.

Особые указания. При использовании 2-фазного препарата надежный контрацептивный эффект наступает лишь во втором цикле приема препарата, поэтому следует использовать др. негормональные методы контрацепции в первой половине цикла.

Девушкам-подросткам и женщинам моложе 35 лет рекомендуются 3-фазные низкодозированные ЛС. 2-фазные ЛС наиболее подходят женщинам умеренно гестагенного фенотипа, а также могут быть использованы у молодых нерожавших женщин, т.к. обеспечивают трансформацию слизистой оболочки матки.

С лечебной и профилактической целью целесообразно использовать монофазные ЛС.

После прекращения приема препарата фертильность достаточно быстро восстанавливается, в течение 1–3 менструальных циклов.

Назначение после родов или аборта (выкидыша) рекомендуется не ранее чем пройдет первый нормальный менструальный цикл.

Перед началом контрацепции и каждые 6 мес рекомендуется общемедицинское и гинекологическое обследование (включающее исследование молочных желез, функции печени, контроль АД и концентрации холестерина в крови, анализ мочи).

В незначительных количествах выделяется с грудным молоком. Обычно прием пероральных контрацептивов показан лишь при длительном периоде лактации, т.к. в течение кратковременного периода кормления грудью менструальный цикл, как правило, не восстанавливается. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Курящие женщины, принимающие гормональные контрацептивные ЛС, имеют повышенный риск развития сосудистых заболеваний с серьезными последствиями (инфаркт миокарда, инсульт). Риск увеличивается с возрастом и в зависимости от количества выкуриваемых сигарет (особенно у женщин старше 35 лет).

При диарее, рвоте контрацептивный эффект снижается (не прекращая приема препарата, необходимо использовать дополнительные негормональные методы контрацепции).

Лечение необходимо немедленно прекратить при наступлении беременности, развитии мигренеподобных головных болей (если их не было ранее), при появлении ранних признаков флебита или флеботромбоза (непривычные боли или вздутие вен на ногах), возникновении желтухи, нарушения зрения, цереброваскулярных расстройств, колющих болей неясной этиологии при дыхании или кашле, боли и чувства стеснения в грудной клетке, при повышении АД, а также за 3 мес до планируемой беременности и ориентировочно за 6 нед до планируемого хирургического вмешательства, при длительной иммобилизации.

Умеренные кровянистые выделения во время курса не требуют прекращения приема.

[1] Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т.- М.: Медицинский совет, 2009. - Т.2, ч.1 - 568 с.; ч.2 - 560 с.

Взаимодействия с другими действующими веществами

Ампициллин	Применение комбинации левоноргестрел+этинилэстрадиол требует осторожности, когда одновременно с контрацептивом принимают ампициллин, т.к. последний может ослаблять контрацептивный эффект (одновременно рекомендуется применять дополнительный, негормональный метод контрацепции).
Бромокриптин	Применение комбинации левоноргестрел+этинилэстрадиол требует осторожности, когда одновременно с контрацептивом принимают бромокриптин (снижение эффективности бромокриптина).
Гризеофульвин	Предполагается, что применение гризеофульвина (индуцирует микросомальные ферменты печени) может привести к повышению клиренса этинилэстрадиола в составе комбинации левоноргестрел+этинилэстрадиол, что в свою очередь может вести к прорывным кровотечениям и/или снижению контрацептивной надежности комбинации левоноргестрел+этинилэстрадиол (во время приема гризеофульвина и в течение 7 дней после его отмены следует использовать барьерный метод контрацепции).
Дигидроэрготамин	Применение комбинации левоноргестрел+этинилэстрадиол требует осторожности, когда одновременно с контрацептивом принимают дигидроэрготамин, т.к. последний может ослаблять контрацептивный эффект (одновременно рекомендуется применять дополнительный, негормональный метод контрацепции).
Карбамазепин	Применение карбамазепина (индуцирует микросомальные ферменты печени) может привести к повышению клиренса этинилэстрадиола в составе комбинации левоноргестрел+этинилэстрадиол, что в свою очередь может вести к прорывным кровотечениям и/или снижению контрацептивной надежности комбинации левоноргестрел+этинилэстрадиол (во время приема карбамазепина и в течение 7 дней после его отмены следует использовать барьерный метод контрацепции).
Окскарбазепин	Предполагается, что применение окскарбазепина (индуцирует микросомальные ферменты печени) может привести к повышению клиренса этинилэстрадиола в составе комбинации левоноргестрел+этинилэстрадиол, что в свою очередь может вести к прорывным кровотечениям и/или снижению контрацептивной надежности комбинации левоноргестрел+этинилэстрадиол (во время приема окскарбазепина и в течение 7 дней после его отмены следует использовать барьерный метод контрацепции).
Примидон	Применение примидона (индуцирует микросомальные ферменты печени) может привести к повышению клиренса этинилэстрадиола в составе комбинации левоноргестрел+этинилэстрадиол, что в свою очередь может вести к прорывным кровотечениям и/или снижению контрацептивной надежности комбинации левоноргестрел+этинилэстрадиол (во время приема примидона и в течение 7 дней после его отмены следует использовать барьерный метод контрацепции).
Рифампицин	Применение рифампицина (индуцирует микросомальные ферменты печени) может привести к повышению клиренса этинилэстрадиола в составе комбинации левоноргестрел+этинилэстрадиол, что в свою очередь может вести к прорывным кровотечениям и/или снижению контрацептивной надежности комбинации левоноргестрел+этинилэстрадиол (во время приема рифампицина и в течение 28 дней после его отмены следует использовать барьерный метод контрацепции).
Топирамат	Предполагается, что применение топирамата (индуцирует микросомальные ферменты печени) может привести к повышению клиренса этинилэстрадиола в составе комбинации левоноргестрел+этинилэстрадиол, что в свою очередь может вести к прорывным кровотечениям и/или снижению контрацептивной надежности комбинации левоноргестрел+этинилэстрадиол (во время приема топирамата и в течение 7 дней после его отмены следует использовать барьерный метод контрацепции).
Фенилбутазон	Применение комбинации левоноргестрел+этинилэстрадиол требует осторожности, когда одновременно с контрацептивом принимают фенилбутазон, т.к. последний может ослаблять контрацептивный эффект (одновременно рекомендуется применять дополнительный, негормональный метод контрацепции).
Фенитоин	Применение фенитоина (индуцирует микросомальные ферменты печени) может привести к повышению клиренса этинилэстрадиола в составе комбинации левоноргестрел+этинилэстрадиол, что в свою очередь может вести к прорывным кровотечениям и/или снижению контрацептивной надежности комбинации левоноргестрел+этинилэстрадиол (во время приема фенитоина и в течение 7 дней после его отмены следует использовать барьерный метод контрацепции).
Хлорамфеникол	Применение комбинации левоноргестрел+этинилэстрадиол требует осторожности, когда одновременно с контрацептивом принимают хлорамфеникол, т.к. последний может ослаблять контрацептивный эффект (одновременно рекомендуется применять дополнительный, негормональный метод контрацепции).