Росиглитазон

Русское название

Росиглитазон

Латинское название

Rosiglitazone

Химическое название

5-[[4-[2-(Метил-2-пиридиниламино)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (и в виде малеата)

Брутто-формула

C₁₈H₁₉N₃O₃S

Фармакологическая группа

Гипогликемические синтетические и другие средства

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

122320-73-4

Характеристика

Пероральное гипогликемическое средство класса тиазолидиндионов.

Росиглитазона малеат — белое или практически белое твердое вещество, легко растворимое в этиловом спирте и в буферных водных растворах с pH 2,3; растворимость снижается с повышением pH в физиологическом диапазоне. Молекулярная масса 473,52.

Фармакология

Фармакологическое действие- гипогликемическое.

Является селективным агонистом ядерных рецепторов PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma). У человека эти рецепторы находятся в основных для действия инсулина «тканях-мишенях»: в жировой ткани, в скелетной мускулатуре и печени. Ядерные рецепторы PPARγ регулируют транскрипцию инсулинответственных генов, вовлеченных в контроль над продукцией, транспортом и утилизацией глюкозы. Кроме того, PPARγ-чувствительные гены принимают участие в метаболизме жирных кислот.

Росиглитазон снижает уровень глюкозы в крови, повышая чувствительность рецепторов к инсулину в жировой ткани, скелетных мышцах и печени. Снижает уровень циркулирующего инсулина, подавляет глюконеогенез в печени.

Особенностью, характеризующей патогенез сахарного диабета типа 2, является инсулинорезистентность. Гипогликемическое действие росиглитазона изучалось у лабораторных животных на модели сахарного диабета типа 2, у которых гипергликемия и/или нарушение толерантности к глюкозе являлись следствием резистентности к инсулину «тканей-мишеней». Выявлено, что росиглитазон снижает концентрацию глюкозы в крови и уровень гиперинсулинемии у мышей с генотипом ob/ob (тучность), у мышей с генотипом db/db (диабет) и у крыс линии Zucker с генотипом fa/fa (ожирение). У лабораторных животных антидиабетическое действие росиглитазона проявлялось повышением чувствительности к инсулину клеток печени, поперечнополосатых мышц и жировой ткани. В жировой ткани возрастало выделение инсулинозависимого специфического мембранного переносчика глюкозы GLUT−4. Росиглитазон не вызывал гипогликемии и снижения толерантности к глюкозе у лабораторных животных с диабетом типа 2.

Фармакокинетика

C_maxв плазме и AUC возрастают пропорционально дозе в диапазоне терапевтических доз. При дозе росиглитазона 1 мг — AUC=358 нг/мл/ч, C_max=76 нг/мл; при дозе 2 мг — AUC=733 нг/мл/ч, C_max=156 нг/мл; при дозе 8 мг — AUC=2971 нг/мл/ч, C_max=598 нг/мл. T_1/2составляет 3–4 ч и не зависит от дозы.

Всасывание. Абсолютная биодоступность росиглитазона — 99%. C_maxв плазме достигается примерно в течение 1 ч после приема. Прием с пищей не оказывает влияния на AUC, но снижает C_maxпримерно на 28% и удлиняет T_maxдо 1,75 ч. Эти изменения являются клинически незначимыми, поэтому росиглитазона малеат можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Средний объем распределения росиглитазона в равновесном состоянии при приеме внутрь (Vss/F) составляет 17,6 л. Связывается с белками плазмы примерно на 99,8%, преимущественно с альбумином.

Метаболизм. Росиглитазон экстенсивно метаболизируется, в неизмененном виде почками не выводится. Основные пути метаболизма — N-деметилирование и гидроксилирование с последующей конъюгацией с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Все циркулирующие метаболиты значительно менее активны по сравнению с исходным веществом, поэтому не принимают участия в инсулиносенсибилизирующем действии росиглитазона. По данным исследований in vitro, росиглитазон в основном метаболизируется с участием изофермента CYP2С8 цитохрома P450, и в меньшей степени — CYP2C9.

Экскреция. После перорального или в/в применения росиглитазона малеата, меченного углеродом ¹⁴С, с мочой и фекалиями выводится примерно 64 и 23% дозы соответственно. T_1/2из плазмы меченного ¹⁴С вещества колеблется от 103 до 158 ч.

Популяционная фармакокинетика у больных сахарным диабетом типа 2. В популяционных фармакокинетических исследованиях в трех расширенных клинических испытаниях приняли участие 642 мужчины и 405 женщин с сахарным диабетом типа 2 в возрасте от 35 до 80 лет. Исследования показали, что возраст, расовая принадлежность, курение или потребление алкоголя не оказывали влияния на фармакокинетику росиглитазона. Клиренс при пероральном введении (Cl/F) и объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) возрастали с увеличением массы тела.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Возраст. Результаты популяционного анализа (<65 лет, n=716; ≥65 лет, n=331) показали, что возраст не оказывает существенного влияния на фармакокинетику росиглитазона.

Пол. Результаты популяционного анализа фармакокинетики показали, что средний клиренс росиглитазона при пероральном приеме у женщин (n=405) был примерно на 6% ниже по сравнению с этим показателем у мужчин (n=642) при одинаковой массе тела исследуемых. Росиглитазона малеат при монотерапии и в комбинации с метформином улучшал контроль уровня гликемии и у мужчин и у женщин. В исследованиях комбинации с метформином эффективность влияния на уровень гликемии не зависела от пола. Выявлено, что в случае монотерапии лучший терапевтический эффект наблюдается у женщин, вероятно из-за того, что при заданном индексе массы тела у женщин обычно больше жировой ткани, чем у мужчин, а молекулярные «мишени» — PPARγ — выражены в жировой ткани. Однако у больных с большой массой тела данные различия теряют очевидность.

Нарушение функции печени. Клиренс свободного росиглитазона при пероральном применении существенно снижен у больных со среднетяжелой и тяжелой патологией печени (по классификации Child-Pugh класс B/C) по сравнению со здоровыми людьми, поэтому C_maxи AUC_0-∞свободного росиглитазона возрастают в 2 и 3 раза соответственно. Т_1/2у больных с патологией печени удлиняется на 2 ч. Не следует назначать росиглитазона малеат пациентам, у которых при клиническом обследовании до начала лечения выявлен активный процесс в печени или повышение уровня трансаминаз плазмы (уровень АЛТ превышает в 2,5 раза верхнюю границу нормы) (см. «Меры предосторожности»).

Нарушение функции почек. Не выявлено клинически значимых отличий в фармакокинетике росиглитазона у больных с нарушением функции почек различной степени тяжести или находящихся на гемодиализе и у людей с нормальной функцией почек, поэтому у таких пациентов нет необходимости менять дозу росиглитазона малеата. Так как метформин противопоказан больным с патологией почек, назначение росиглитазона с метформином также противопоказано.

Раса. В популяционном фармакокинетическом анализе, в котором участвовали представители европеоидной, негроидной и других этнических групп, выявлено, что расовая принадлежность не оказывает влияния на фармакокинетику росиглитазона.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность. Двухлетние исследования канцерогенности были проведены на аутбредных CD-I мышах линии Charles River, получавших с пищей дозы 0,4; 1,5 и 6 мг/кг/сут (при максимальной дозе AUC примерно в 12* раз превышала AUC человека), и крысах линии Sprague-Dawley, получавших через желудочный зонд дозы 0,05; 0,3 и 2,0 мг/кг/сут (при максимальной дозе AUC примерно в 10* и 20* раз превышала AUC человека для самцов и самок крыс соответственно).

[Здесь и далее значком * обозначена кратность превышения AUC человека при приеме максимальной рекомендуемой суточной дозы].

У мышей не отмечалось канцерогенного действия росиглитазона. Отмечен рост случаев гиперплазии жировой ткани у мышей при дозе ≥1,5 мг/кг/сут (AUC примерно в 2* раза превышала AUC человека). У крыс наблюдалось значительное повышение частоты появления доброкачественных опухолей жировой ткани (липом) при дозах ≥0,3 мг/кг/сут (AUC примерно в 2* раза превышала AUC человека). Пролиферативные изменения в обоих случаях объясняются чрезмерной постоянной фармакологической стимуляцией жировой ткани.

Мутагенность. Не выявлено мутагенного или кластогенного действия в тестах на генные мутации у бактерий in vitro, в тесте на хромосомные аберрации на лимфоцитах периферической крови человека in vitro, в микроядерном тесте на мышах in vivo, в тесте нерепаративного синтеза ДНК у крыс in vivo/in vitro.

Влияние на фертильность. Не отмечено влияния росиглитазона на способность к спариванию и фертильность у самцов крыс, получавших 40 мг/кг/сут (AUC примерно в 116* раз превышала AUC человека). Выявлено изменение цикличности течки (при дозе 2 мг/кг/сут) и снижение фертильности (40 мг/кг/сут) у самок крыс, ассоциированное со снижением уровней прогестерона и эстрадиола в плазме (AUC примерно в 20* и 200* раз превышала AUC человека). Подобных эффектов не отмечалось при использовании дозы 0,2 мг/кг/сут (AUC примерно в 3* раза превышала AUC человека). У обезьян, получавших росиглитазон в дозах 0,6 и 4,6 мг/кг/сут (AUC примерно в 3* и 15* раз превышала AUC человека), выявлено уменьшение прироста уровня сывороточного эстрадиола в фолликулярную фазу с закономерным последующим снижением выброса ЛГ, снижением уровня прогестерона в лютеиновую фазу и аменореей. Механизм этих эффектов связывают с прямым ингибированием овариального стероидогенеза.

Токсикология у животных

При приеме росиглитазона наблюдалось увеличение массы сердца у мышей (3 мг/кг/сут), крыс (5 мг/кг/сут) и собак (2 мг/кг/сут) (AUC примерно в 5*, 22* и 2* раза превышала AUC человека). При морфометрических измерениях выявлена гипертрофия ткани желудочков, что может быть связано с увеличением нагрузки на сердце в результате увеличения объема плазмы.

Клинические исследования

В клинических исследованиях улучшение контроля уровня гликемии при назначении росиглитазона малеата подтверждалось измерениями уровня глюкозы в плазме натощак, гликозилированного гемоглобина (HbА1с) и сопутствующим снижением уровня инсулина и С-пептида. Также отмечено снижение уровня глюкозы и инсулина после приема пищи. Эти данные соответствуют механизму действия росиглитазона малеата как средства, повышающего чувствительность к инсулину. Улучшение контроля гликемии было длительным, с сохранением эффекта на протяжении 52 нед. Максимальная рекомендованная доза составляет 8 мг/сут. Изучение дозировки показало, что дополнительных положительных эффектов при дозе 12 мг/сут не наблюдалось.

Совместное назначение с росиглитазона малеатом метформина или производных сульфонамидов (далее — сульфонамид) приводило к более значительному снижению гипергликемии по сравнению с использованием какого-либо из этих препаратов в отдельности. Пациенты с нарушением жирового обмена не исключались из клинических испытаний росиглитазона малеата. Во всех 26-недельных контролируемых испытаниях всего диапазона рекомендованных доз росиглитазона малеата в качестве монотерапии наблюдался рост концентрации общего холестерина, ЛПВП и ЛПНП и снижение уровня свободных жирных кислот. Эти изменения были статистически значимы по сравнению с плацебо и глибурид-контролем. Отмечено, что при дозе росиглитазона малеата 4 мг уровень свободных жирных кислот уменьшался в среднем на 7,8%, уровень ЛПНП и ЛПВП увеличивался на 14,1 и 11,4% соответственно. При дозе росиглитазона малеата 8 мг уровень свободных жирных кислот уменьшался в среднем на 14,7%, уровень ЛПНП и ЛПВП увеличивался на 18,6 и 14,2% соответственно. При приеме плацебо уровень свободных жирных кислот увеличивался на 0,2%, уровень ЛПНП и ЛПВП увеличивался на 4,8 и 8% соответственно. У пациентов, получавших глибурид, уровень свободных жирных кислот снижался на 2,4%, уровень ЛПНП и ЛПВП повышался на 0,9 и 4,3% соответственно. Рост ЛПНП происходил в основном в первые 2 мес приема росиглитазона малеата, уровень ЛПНП оставался повышенным на всем протяжении испытаний. В противоположность этому, уровень ЛПВП продолжал нарастать в течение всего времени. В результате, соотношение ЛПНП/ЛПВП достигало пика через 2 мес, а затем снижалось. Картина изменения уровня ЛПНП и ЛПВП при назначении росиглитазона малеата в комбинации с другими гипогликемическими средствами сходна с таковой при монотерапии росиглитазона малеатом.

Изменение уровня триглицеридов на фоне применения росиглитазона малеата неоднородно и, в целом, статистически не отличается от плацебо и глибурид-контроля.

Монотерапия

Всего 2315 пациентов с диабетом типа 2, лечившиеся только диетой или гипогликемическим препаратом (препаратами), получали росиглитазона малеат в качестве монотерапии в 6 двойных слепых исследованиях. Было проведено два 26-недельных плацебо-контролируемых исследования, одно 52-недельное глибурид-контролируемое исследование и три плацебо-контролируемых дозозависимых исследования длительностью 8 и 12 нед. Ранее используемые гипогликемические препараты были отменены, и пациенты получали плацебо в течение 2–4 мес, предшествующих рандомизации.

Было проведено два 26-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых испытания у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с недостаточным контролем уровня гликемии (средний исходный уровень концентрации глюкозы в плазме примерно 12,65 ммоль/л, средний исходный уровень HbA1c 8,9%). Применение росиглитазона малеата дало статистически значимые изменения концентрации в плазме глюкозы и HbA1c по сравнению с исходным уровнем и плацебо.

Отмечено, что при назначении в одинаковой суточной дозе росиглитазона малеат в целом более эффективно снижает уровень глюкозы в плазме и уровень HbA1c при разделении дозы на два приема по сравнению с приемом всей суточной дозы за один раз (для уровня HbA1c разница между приемом 4 мг росиглитазона малеата 1 раз в сутки и приемом 2 мг дважды в сутки была статистически не значима). Поддержание эффектов на протяжении длительного времени было оценено в 52-недельном двойном слепом глибурид-контролируемом испытании у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Пациенты были разделены на группы: получающие росиглитазона малеат в дозе 2 мг два раза в сутки (n=195) или 4 мг два раза в сутки (n=189), или глибурид (n=202) в течение 52 нед. Пациентам, получавшим глибурид, дозы подбирались с начальной 2,5 или 5 мг/сут по возрастающей на протяжении следующих 12 нед до 15 мг/сут; в среднем — 7,5 мг/сут. Все терапевтические результаты контроля уровня гликемии статистически достоверно возрастали по сравнению с исходным уровнем. К концу 52-й недели снижение концентрации глюкозы в плазме и концентрация HbA1c по сравнению с исходным составило: 2,26 ммоль/л и 0,53% при применении 4 мг росиглитазона малеата дважды в сутки; 1,41 ммоль/л и 0,27% при применении в дозе 2 мг дважды в сутки; 1,67 ммоль/л и 0,72 % для глибурида. Изменение концентрации HbA1c в 52-недельном исследовании при применении росиглитазона малеата и глибурида было статистически недостоверно. Начальное снижение концентрации глюкозы в плазме при применении глибурида было более значительным, чем при применении росиглитазона малеата, однако, это различие исчезало с течением времени. Улучшение контроля уровня гликемии при применении 4 мг росиглитазона малеата дважды в сутки на протяжении 26 нед сохранялось и на протяжении 52 нед.

Гипогликемия отмечалась у 12,1% пациентов, получавших глибурид, по сравнению с 0,5% (2 мг два раза в сутки) и 1,6% (4 мг два раза в сутки) у пациентов, получавших росиглитазона малеат. Выявлено, что улучшение контроля гликемии ассоциировалось со средним приростом массы тела в 1,75 кг и 2,95 кг для пациентов, получавших 2 и 4 мг дважды в сутки росиглитазона малеата соответственно, и 1,9 кг для пациентов, получавших глибурид. Отмечено, что у пациентов, получавших росиглитазона малеат, уровни С-пептида, инсулина, проинсулина и продуктов распада проинсулина значительно снижались, в зависимости от дозы, по сравнению с ростом этих показателей у пациентов, получавших глибурид.

Комбинация с метформином

Всего 670 пациентов с диабетом типа 2 приняло участие в двух 26-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо и препарат-контролируемых исследованиях, предназначенных для оценки эффективности росиглитазона малеата в комбинации с метформином. Росиглитазона малеат, назначенный в любом из режимов приема (один раз в сутки или два раза в сутки), был добавлен к лечению пациентам, для которых максимальная доза метфомина (2,5 г/сут) была недостаточной.

В первом исследовании пациенты с недостаточной эффективностью метформина в дозе 2,5 г в сутки (средний исходный уровень концентрации глюкозы в плазме 11,99 ммоль/л, средний исходный уровень HbA1c 8,8 %) рандомизированно дополнительно получали росиглитазона малеат 4 мг один раз в сутки, 8 мг один раз в сутки или плацебо. У пациентов, получавших комбинацию метформина и росиглитазона малеата 4 мг один раз в сутки или 8 мг один раз в сутки, наблюдалось статистически значимое улучшение показателей концентрации глюкозы в плазме и HbA1c по сравнению с пациентами, получавшими только метформин. Так, назначение 4 мг/сут или 8 мг/сут росиглитазона малеата дополнительно к метформину, в среднем снижало уровень глюкозы в плазме на 1,83 и 2,66 ммоль/л соответственно, а HbA1c снижался на 0,6 и 0,8% соответственно относительно средних исходных данных. У пациентов, получавших только метформин, концентрация глюкозы в плазме увеличивалась на 0,33 ммоль/л, а HbA1c на 0,5%.

Во втором 26-недельном исследовании пациенты с сахарным диабетом типа 2 при недостаточной эффективности 2,5 мг метформина в сутки рандомизированно получали комбинацию метформина и росиглитазона малеата 4 мг два раза в сутки (n=105). Исследования показали статистически значимое улучшение контроля гликемии со средним терапевтическим эффектом –3,1 ммоль/л для концентрации глюкозы в плазме и –0,8% для HbA1c в сравнении с метформином. Комбинация метформина и росиглитазона малеата результативнее снижала концентрацию в плазме глюкозы и HbA1c, чем каждый препарат в отдельности. У пациентов с недостаточной эффективностью максимальной дозы метформина, переведенных на монотерапию росиглитазона малеатом, отмечалось очевидное снижение контроля уровня гликемии, проявившееся ростом концентрации глюкозы в плазме и HbA1c. Также в этой группе отмечался рост ЛПНП и ЛПОНП.

Комбинация с сульфонамидом (см. ранее)

Оценка эффективности и безопасности росиглитазона малеата в комбинации с сульфонамидом была проведена в десяти 24-26-недельных двойных слепых рандомизированных плацебо- или препарат-контролируемых исследованиях и в одном двухгодичном двойном слепом препарат-контролируемом исследовании у пожилых пациентов. Всего в этих исследованиях приняли участие 3457 пациентов с диабетом типа 2. Пациентам с недостаточной эффективностью субмаксимальных или максимальных доз сульфонамида назначался росиглитазона малеат 2, 4 или 8 мг/сут либо в один прием (3 исследования), либо в два приема (7 исследований).

При сочетании росиглитазона малеата (4 или 8 мг один раз в сутки или в два приема) и сульфонамида отмечалось статистически значимое снижение концентрации в плазме глюкозы и концентрации HbA1c по сравнению с комбинацией сульфонамида и плацебо.

В одном исследовании было отмечено, что у пациентов с недостаточной эффективностью максимальной дозы глибурида, переведенных на прием росиглитазона малеата (4 мг ежедневно) в качестве монотерапии, отмечалось ухудшение контроля уровня гликемии, проявившееся в росте концентрации глюкозы в плазме и уровня HbA1c.

Комбинация с сульфонамидом и метформином. В двух 24–26-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях пациенты с недостаточной эффективностью субмаксимальных (10 мг) и максимальных (20 мг) доз глибурида и максимальных доз метформина (2 г/сут) получали дополнительно 4 или 8 мг росиглитазона малеата в сутки в два приема. При этом отмечалось статистически значимое снижение концентрации в плазме глюкозы и концентрации HbA1c по сравнению с комбинацией сульфонамида и метформина.

Применение

По данным Physicians Desk Reference (2009), росиглитазона малеат показан для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом типа 2 как дополнение к диете и физическим нагрузкам (в качестве монотерапии или в комбинации с сульфонамидом и/или метформином).

Противопоказания

Гиперчувствительность, установленная сердечная недостаточность III и IV класса по NYHA.

Ограничения к применению

Сахарный диабет типа 1 или диабетический кетоацидоз (росиглитазона малеат активен только в присутствии эндогенного инсулина), хроническая сердечная недостаточность I и II класса по NYHA, отеки, нарушение функции печени (см. «Меры предосторожности»), возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения росиглитазона малеата у пациентов моложе 18 лет не определены). Не рекомендуется совместное применение с инсулином. Не рекомендуется одновременный прием с нитратами.

Применение при беременности и кормлении грудью

Не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили).

У крыс не отмечалось влияния росиглитазона на имплантацию и на эмбрион на ранних сроках беременности, но прием его на средних и поздних гестационных сроках ассоциировался с задержкой роста и смертью плода у крыс и кроликов. Тератогенного эффекта не наблюдалось при дозах 3 мг/кг у крыс и 100 мг/кг у кроликов (AUC примерно в 20* и 75* раз превышала AUC человека соответственно). Отмечено, что росиглитазон вызывает патологию плаценты у крыс (в дозе 3 мг/кг/сут). Применение у крыс во время беременности и лактации снижает размеры приплода, неонатальную жизнеспособность и постнатальный рост (задержка роста нивелировалась после полового созревания). Доза, не оказывающая эффекта на плаценту, эмбрион/плод и потомство, составляла 0,2 мг/кг/сут для крыс и 15 мг/кг/сут для кроликов (AUC примерно в 4* раза превышала AUC человека).

Росиглитазон проникает через плаценту и определяется в тканях плода. Клиническая значимость этих наблюдений неизвестна.

Эффект росиглитазона на родовую деятельность и роды не установлен.

На основании имеющихся данных считается, что изменение уровня глюкозы крови во время беременности ассоциируется с увеличением частоты врожденной патологии и повышением неонатальной заболеваемости и смертности. Для поддержания уровня глюкозы максимально близким к норме большинство экспертов рекомендует использовать во время беременности монотерапию инсулином.

Категория действия на плод по FDA — C.

Кормление грудью. Вещества, родственные росиглитазону, определялись в молоке крыс. Нет данных об экскреции росиглитазона малеата с грудным молоком у женщин. Поскольку многие ЛС проникают в грудное молоко, росиглитазона малеат не следует назначать кормящим женщинам.

Побочные действия

В клинических исследованиях примерно 9 тыс. пациентов с сахарным диабетом типа 2 лечились росиглитазона малеатом; 6 тыс. пациентов лечились 6 мес и более, 3 тыс. пациентов — 12 мес и более.

По данным двойных слепых клинических испытаний у пациентов, находившихся на монотерапии росиглитазона малеатом (n=2526) в сравнении с плацебо (n=601), наиболее часто отмечались следующие побочные эффекты (в скобках указан % встречаемости в группе плацебо): инфекции верхних дыхательных путей 9,9% (8,7), травма 7,6% (4,3), головная боль 5,9% (5,0), боль в пояснице 4,0% (3,8), гипергликемия 3,9% (5,7), утомляемость 3,6% (5,0), синусит 3,2% (4,5); диарея 2,3% (3,3), гипогликемия 0,6% (0,2).

Анемия и отеки отмечались более часто при высших дозах, были легкой или средней степени тяжести и обычно не приводили к отмене терапии. По данным двойных слепых исследований, анемия развилась у 1,9% пациентов, получавших росиглитазона малеат, по сравнению с 0,7% получавших плацебо, 0,6% получавших сульфонамид и 2,2% получавших метформин.

Отеки развились у 4,8% пациентов, получавших росиглитазона малеат, в сравнении с 1,3% получавших плацебо, 1,0% получавших сульфонамид и 2,2% — метформин.

В целом все побочные эффекты, о которых сообщалось при назначении комбинации росиглитазона малеата с сульфонамидом и/или метформином, были аналогичны наблюдаемым при монотерапии. Сообщения об анемии были чаще при комбинации росиглитазона малеата и метформина — 7,1% и при комбинации росиглитазона малеат + сульфонамид + метформин — 6,7%, по сравнению с монотерапией росиглитазоном или комбинацией его с сульфонамидом — 2,3%. Вероятно, высокой частоте сообщений об анемии в исследованиях комбинации с метформином способствовал низкий исходный уровень гемоглобина/гематокрита у пациентов, включенных в эту группу (см. Лабораторные отклонения от нормы. Гематология).

Отеки отмечались чаще при комбинации 8 мг росиглитазона малеата с сульфонамидом (12,4%) в сравнении с другими комбинациями (за исключением комбинации с инсулином).

В 26-недельных двойных слепых исследованиях с фиксированной дозой при комбинации росиглитазона малеата и инсулина с большой частотой сообщалось об отеках (у получавших инсулин — 5,4%, у получавших росиглитазона малеат в комбинации с инсулином — 14,7%).

Возникновение или усугубление застойной сердечной недостаточности встречалось у 1% получавших только инсулин, у 2% (при дозе росиглитазона малеата 4 мг/сут) и 3% (при дозе росиглитазона малеата 8 мг/сут) получавших комбинацию инсулина с росиглитазона малеатом.

В контролируемых исследованиях при комбинированной терапии с сульфонамидом у пациентов отмечались дозозависимые симптомы гипогликемии слабой или средней степени выраженности. Несколько пациентов были исключены из исследований в связи с развитием гипогликемии (<1%) и несколько случаев оценивались как тяжелые (<1%). Гипогликемия была самым частым побочным эффектом в исследованиях комбинации фиксированной дозы инсулина с росиглитазона малеатом. Некоторые пациенты из-за гипогликемии были выведены из испытаний (4 из 408, получавших росиглитазона малеат с инсулином и 1 из 203, получавших только инсулин). Частота гипогликемии, подтвержденной анализом уровня глюкозы в капиллярной крови ≤2,78 ммоль/л, была 6% для получавших только инсулин, 12 и 14% для получавших комбинацию росиглитазона малеата (4 и 8 мг соответственно) с инсулином.

Лабораторные отклонения от нормы

Гематология. У пациентов, получавших росиглитазона малеат, наблюдалось дозозависимое снижение среднего уровня гемоглобина и гематокрита (среднее снижение в каждом случае было 10,0 г/л для гемоглобина и 3,3% для гематокрита). Продолжительность курса и величина снижения этих показателей у пациентов, получавших росиглитазона малеат в комбинации с другими гипогликемическими средствами и росиглитазона малеат в качестве монотерапии, были идентичны. Уровень гемоглобина и гематокрита до начала лечения был снижен у пациентов в исследовании комбинации с метформином, что могло способствовать высокой частоте сообщений об анемии в этой группе. Число клеток белой крови также незначительно снижалось у пациентов, получавших росиглитазона малеат. Снижение гематологических параметров может быть связано с наблюдаемым увеличением объема плазмы.

Липиды. Во время лечения росиглитазона малеатом наблюдались изменения липидов плазмы (см. «Фармакология» и «Меры предосторожности»).

Уровень трансаминаз плазмы. В клинических исследованиях у 4598 пациентов, получавших росиглитазона малеат, включая примерно 3600 пациентов с годичной экспозицией, не отмечалось явной лекарственной гепатотоксичности или подъема уровня АЛТ.

В контролируемых испытаниях у 0,2% пациентов, получавших росиглитазона малеат, наблюдалось увеличение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, по сравнению с 0,2% для плацебо и 0,5% для препарата сравнения. Гипербилирубинемия выявлена у 0,3% пациентов, получавших росиглитазона малеат, по сравнению с 0,9% для плацебо и 1% для препарата сравнения. В клинической программе, включавшей длительное открытое категоризирующее исследование, увеличение уровня трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы составило 0,35% для пациентов, получавших росиглитазона малеат, 0,59% для получавших плацебо и 0,78% для получавших активную комбинацию.

Постмаркетинговые сообщения

У пациентов, получавших тиазолидиндионы, отмечались серьезные побочные эффекты с/без фатального исхода, связанные с задержкой жидкости (включая застойную сердечную недостаточность, отек легких, плевральный выпот) — см. «Меры предосторожности».

Сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек, анафилактические реакции, синдром Стивенса-Джонсона отмечались редко.

Имеются также сообщения о возникновении или обострении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения (см. «Меры предосторожности»).

Взаимодействие

Лекарства, метаболизирующиеся с участием цитохрома Р450. В исследованиях in vitro показано, что росиглитазон в клинически значимых концентрациях не ингибирует ни один из основных изоферментов цитохрома Р450. Согласно исследованиям in vitro, росиглитазон метаболизируется, в основном, с участием CYP2C8 и, в меньшей мере, CYP2С9. Ингибитор CYP2C8 (гемфиброзил) может снижать метаболизм росиглитазона, индуктор (рифампицин) — повышать. В связи с этим, если ингибиторы или индукторы CYP2C8 назначают или отменяют в период терапии росиглитазона малеатом, может потребоваться корректировка дозы росиглитазона малеата в соответствии с клиническим ответом.

Росиглитазона малеат (4 мг 2 раза в сутки) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику нифедипина и пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и норэтиндрон), которые метаболизируются преимущественно посредством CYP3A4.

Глибурид (глибенкламид). При приеме росиглитазона малеата (2 мг 2 раза в сутки) совместно с глибуридом (3,75–10 мг/сут) в течение 7 дней среднее значение равновесной суточной плазменной концентрации глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, стабилизированных на терапии глибуридом, не изменялось.

Глимепирид. Однократный прием глимепирида не оказывал клинически значимого эффекта на равновесную фармакокинетику росиглитазона малеата у 14 взрослых здоровых добровольцев. Не обнаружено клинически значимого снижения AUC и C_maxглимепирида после многократного приема росиглитазона малеата (8 мг 1 раз в сутки) в течение 8 дней у взрослых здоровых добровольцев.

Метформин. Одновременное назначение росиглитазона малеата (2 мг 2 раза в сутки) и метформина (500 мг 2 раза в сутки) здоровым добровольцам в течение 4 дней не оказывало влияния на равновесную фармакокинетику ни росиглитазона малеата, ни метформина.

Акарбоза. Совместное применение акарбозы (100 мг 3 раза в сутки) в течение 7 дней у здоровых добровольцев не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы росиглитазона малеата.

Дигоксин. Прием росиглитазона малеата (8 мг 1 раз в сутки) в течение 14 дней не изменял равновесную фармакокинетику дигоксина (0,375 мг 1 раз в сутки) у здоровых добровольцев.

Варфарин. Повторяющийся прием росиглитазона малеата не оказывал клинически значимых эффектов на равновесную фармакокинетику энантиомеров варфарина.

Этанол. Однократный прием умеренного количества алкоголя не повышал риск внезапного развития гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получающих росиглитазона малеат.

Ранитидин. Предварительный прием ранитидина (150 мг 2 раза в сутки в течение 4 дней) не изменял фармакокинетику ни однократной пероральной дозы, ни однократного в/в введения росиглитазона малеата у здоровых добровольцев. Эти результаты свидетельствуют, что абсорбция росиглитазона при приеме внутрь не изменяется в условиях, сопровождающихся повышением pH в ЖКТ.

Гемфиброзил. Одновременное применение гемфиброзила (600 мг 2 раза в день) и росиглитазона малеата (4 мг 1 раз в день) в течение 7 дней приводило к повышению AUC росиглитазона малеата в 2 раза по сравнению с монотерапией росиглитазона малеатом (4 мг 1 раз в день); учитывая потенциальные дозозависимые эффекты росиглитазона малеата, при дополнении терапии гемфиброзилом может понадобиться снижение дозы росиглитазона.

Передозировка

Имеющихся данных по передозировке росиглитазона малеата у человека недостаточно. Росиглитазона малеат хорошо переносился при однократном приеме добровольцами в дозе до 20 мг. В случаях передозировки должна быть назначена соответствующая поддерживающая терапии с учетом состояния пациента.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи. Тактика гипогликемической терапии строго индивидуальна.

Монотерапия: обычная начальная доза — 4 мг/сут в 1 или в 2 приема. По данным клинических исследований, максимальное снижение уровня глюкозы в плазме натощак и HbA1c наблюдается при дозе 4 мг дважды в день.

В комбинации с сульфонамидом или метформином доза последних не изменяется в начале лечения росиглитазона малеатом.

В комбинации с сульфонамидом рекомендуемая доза росиглитазона малеата составляет 4 мг/сут в 1 или 2 приема. При развитии гипогликемии доза сульфонамида снижается.

В комбинации с метформином начальная доза росиглитазона малеата составляет 4 мг/сут в 1 или 2 приема. При этом вероятность необходимости коррекции дозы метформина из-за гипогликемии низка.

Комбинация с сульфонамидом плюс метформин: обычная начальная доза росиглитазона малеата — 4 мг/сут в 1 или в 2 приема.

При развитии гипогликемии доза сульфонамида снижается.

Максимально рекомендованная доза росиглитазона малеата, которую не следует превышать, составляет 8 мг/сут в один прием или разделенная на два приема.

Меры предосторожности

Застойная сердечная недостаточность и ишемия миокарда

Розиглитазона малеат, как и другие тиазолидиндионы, при монотерапии или в комбинации с различными противодиабетическими средствами, может быть причиной задержки жидкости, что, в свою очередь, может вызвать или усугубить развитие застойной сердечной недостаточности. После начала терапии росиглитазона малеатом, а также при увеличении дозы необходим тщательный врачебный контроль состояния пациентов для выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности (включая быстрое и чрезмерное увеличение массы тела, одышку и/или отеки). Если эти признаки и симптомы развиваются, терапия сердечной недостаточности должна осуществляться в соответствии с действующими стандартами медицинской помощи. Кроме того, должны быть рассмотрены прекращение или снижение дозы росиглитазона малеата.

Прием росиглитазона малеата не рекомендуется пациентам с симптоматической сердечной недостаточностью. Росиглитазона малеат противопоказан пациентам с установленной сердечной недостаточностью III или IV класса по NYHA (см. «Противопоказания»).

Мета-анализ 42 клинических исследований (средняя продолжительность 6 мес, общее число пациентов 14237), в большинстве которых сравнивали росиглитазона малеат и плацебо, показал, что применение росиглитазона малеата ассоциировано с повышением риска ишемии миокарда, в т.ч. развитием стенокардии или инфаркта миокарда. Три других исследования (средняя продолжительность 41 мес, 14067 пациентов), при сравнении росиглитазона малеата и некоторых других пероральных гипогликемических средств с плацебо, не подтвердили или исключили этот риск. В своей совокупности имеющиеся данные о риске ишемии миокарда не являются окончательными.

Застойная сердечная недостаточность и ишемия миокарда при совместном применении росилитазона малеата и инсулина

В исследованиях, в которых росиглитазона малеат применяли дополнительно к терапии инсулином, увеличивался риск застойной сердечной недостаточности и ишемии миокарда. В связи с этим не рекомендуется совместное применение росиглитазона малеата и инсулина (см. «Ограничения к применению»).

В пяти 26-недельных контролируемых рандомизированных двойных слепых исследованиях у пациентов с сахарным диабетом типа 2 получали росиглита

Результаты поиска по теме в других рубриках:

АТХ: A10BG02 Росиглитазон