Цетрореликс

Русское название

Цетрореликс

Латинское название

Cetrorelix

Химическое название

N-Ацетил-3-(2-нафталенил)-D-аланил-4-хлор-D-фенилаланил-3-(3-пиридинил)-D-аланил-L-серил-L-тирозил-N(5')-(аминокарбонил)-D-орнитил-L-лейцил-L-аргинил-L-пролил-D-аланинамид

Брутто-формула

C₇₀H₉₂ClN₁₇O₁₄

Фармакологическая группа

Гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

120287-85-6

Характеристика

Цетрореликса ацетат — синтетический декапептид с антагонистической активностью по отношению к гонадотропин рилизинг-гормону (ГнРГ), аналог естественного ГнРГ с замещениями аминокислот в 1, 2, 3, 6 и 10 положениях. Растворим в воде. Молекулярная масса 1431,06.

Фармакология

Фармакологическое действие- антигонадотропное.

ГнРГ стимулирует синтез и секрецию лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов клетками-гонадотрофами аденогипофиза. Благодаря положительной эстрадиоловой (E₂) обратной связи в середине цикла высвобождение ГнРГ усиливается, приводя к подъему уровня ЛГ, который инициирует ряд процессов, включая овуляцию в доминантном фолликуле, возобновление мейоза в ооцитах, последующее повышение уровня прогестерона и лютеинизацию.

Цетрореликса ацетат конкурирует с естественным ГнРГ за связывание с мембранными рецепторами клеток гипофиза, контролируя таким образом высвобождение ЛГ и ФСГ дозозависимым образом. При введении дозы 3 мг подавление секреции ЛГ начинается примерно через 1 ч, при введении 0,25 мг — через 2 ч, супрессия ЛГ поддерживается постоянной терапией. Продолжительность действия цетрореликса зависит от вводимой дозы: после однократного введения 3 мг действие продолжается в течение не менее 4 дней, для поддерживающего эффекта необходимо введение по 0,25 мг каждые 24 ч. Цетрореликса ацетат оказывает более выраженный супрессивный эффект на ЛГ, чем на ФСГ. Начального высвобождения эндогенных гонадотропинов не происходит, что согласуется с антагонистическим эффектом.

Действие цетрореликса ацетата на секрецию ЛГ и ФСГ обратимо после прекращения лечения. Уровень ФСГ не изменяется при использовании цетрореликса в диапазоне доз, применяемых для контролируемой стимуляции яичников.

Во время гормонального лечения с целью стимуляции яичников преждевременная овуляция может привести к появлению яйцеклеток, не пригодных для оплодотворения. Цетрореликс дозозависимо задерживает подъем уровня ЛГ и, следовательно, нежелательную преждевременную овуляцию.

Фармакокинетика

Быстро всасывается после п/к введения, C_maxв плазме достигается примерно в течение 1–2 ч после введения. Абсолютная биодоступность при п/к введении здоровым женщинам — 85%, связывание с белками плазмы (in vitro) — 86%.

Фармакокинетические параметры у здоровых женщин после п/к введения 3 мг однократно, 0,25 мг однократно и 0,25 мг многократно (в течение 14 дней) соответственно: С_max — 28,5 (22,5–36,2); 4,97 (4,17–5,92) и 6,42 (5,18–7,96) нг/мл; Т_max — 1,5 (0,5–2) ч; 1,0 (0,5–1,5) ч и 1,0 (0,5–2) ч; Т_1/2 — 62,8 (38,2–108) ч; 5,0 (2,4–48,8) ч и 20,6 (4,1–179,3) ч; AUC — 536 (451 –636) нг·ч/мл; 31,4 (23,4–42,0) нг·ч/мл и 44,5 (36,7–54,2) нг·ч/мл. При однократном введении 3 мг объем распределения — 1,16 л/кг, общий плазменный клиренс — 1,28 мл/мин·кг. В день забора ооцита у пациенток, получавших терапию, направленную на контролируемую стимуляцию яичников, концентрация цетрореликса была примерно одинаковой в фолликулярной жидкости и плазме. При последующем п/к введении 0,25 и 3 мг плазменная концентрация цетрореликса была ниже или на уровне нижней границы на день забора ооцита и переноса эмбриона.

Расщепляется пептидазами, основной метаболит — (1–4)-пептид. После п/к введения 10 мг мужчинам и женщинам цетрореликс и незначительное количество пептидов (1 –9), (1–7), (1–6) и (1–4) обнаруживаются в желчи через 24 ч. В исследованиях in vitro цетрореликс был устойчив в I и II фазах метаболизма.

После п/к введения 10 мг цетрореликса мужчинам и женщинам только неизмененный цетрореликс обнаруживается в моче. Через 24 ч цетрореликс и незначительное количество пептидов (1–9), (1–7), (1–6) и (1–4) обнаруживаются в желчи. 2–4 % дозы выводятся с мочой в неизмененном виде, 5–10% выводятся с желчью в виде цетрореликса и четырех его метаболитов. Только 7–14% общей дозы обнаруживается как неизмененный цетрореликс и его метаболиты в моче и желчи в пределах 24 ч. Оставшаяся часть дозы не могла быть выделена, т.к. моча и желчь не собирались более 24 ч.

Фармакокинетические исследования у больных с нарушениями функции печени и почек, у детей и пациентов пожилого возраста не проводились. Фармакокинетические различия у различных рас не определялись. Фармакокинетические различия между здоровыми пациентками и пациентками, получавшими терапию, направленную на контролируемую стимуляцию яичников, не обнаружены.

Клинические исследования

В 5 клинических исследованиях лечения цетрореликса ацетатом (2 исследования в Фазе 2 клинических испытаний и три — в Фазе 3 клинических испытаний) участвовали 732 пациентки в возрасте от 19 до 40 лет (средний возраст 32 года). 95,5% исследуемых составляли белокожие; 4,5% — афроамериканцы, арабы, азиаты и др. Из исследований были исключены пациентки с синдромом поликистозных яичников, истощенной функцией яичников или нефункционирующими яичниками, больные с III–IV стадиями эндометриоза.

В этих исследованиях изучались два режима дозирования: однократный и многократный. В исследованиях Фазы 2 клинических испытаний однократная доза 3 мг была установлена как минимально эффективная для торможения преждевременного повышения ЛГ в течение не менее 4 дней. В режиме многократного применения минимально эффективной считалась доза 0,25 мг. Степень и продолжительность подавления ЛГ были дозозависимы.

В двух исследованиях Фазы 3 клинических испытаний сравнивалась эффективность однократного введения 3 мг и многократного введения 0,25 мг, в третьем исследовании изучали цетрореликс только в режиме многократного введения 0,25 мг. Со 2–3-го дня нормального менструального цикла для стимуляции яичников вводили рекомбинантный ФСГ или человеческий менопаузальный гонадотропин. Доза гонадотропинов подбиралась индивидуально. В исследовании однократного режима дозирования цетрореликса ацетат 3 мг назначался в день контролируемой стимуляции яичников, когда был достигнут адекватный уровень эстрадиола (400 пг/мл), обычно на 7 день (в пределах 5–12 дней). Если человеческий хорионический гонадотропин не вводили в течение 4 дней после однократного применения 3 мг цетрореликса ацетата, то спустя 96 ч препарат назначали в дозе 0,25 мг ежедневно до дня назначения человеческого хорионического гонадотропина включительно.

Результаты исследования

Кроме случаев экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и внутриклеточной инъекции сперматозоида, наблюдался один случай беременности после внутриматочного искусственного оплодотворения.

В пяти клинических исследованиях Фазы 2 и Фазы 3 клинических испытаний у 184 женщин из 732 была зарегистрирована беременность, включая 21 случай беременности после переноса замороженных-размороженных эмбрионов.

В режиме однократного применения 3 мг цетрореликса 9 пациенток получали дополнительную дозу 0,25 мг и 2 другие пациентки получали 2 дополнительные дозы по 0,25 мг. В обоих исследованиях среднее количество дней приема цетрореликса ацетата при многократном режиме дозирования в среднем составляло 5 дней (в пределах 1–15 дней). Случаев лекарственной непереносимости в виде аллергических реакций не наблюдалось.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Длительные исследования канцерогенности цетрореликса ацетата на животных не проводились. Цетрореликса ацетат не проявлял генотоксичности in vitro (тест Эймса, HPRT-тест с гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазой на генные мутации на клетках млекопитающих, тест на хромосомные аберрации) и in vivo (тест на хромосомные аберрации, микроядерный тест на мышах). Вызывал полиплоидию в культуре клеток (фибробласты легкого китайского хомячка), но не в тесте V-79 и не в культурированных периферических человеческих лимфоцитах и in vitro в микроядерном тесте в клеточной культуре фибробластов легкого китайского хомячка. Введение самкам крыс цетрореликса ацетата в дозе 0,46 мг/кг в течении 4 нед приводило к абсолютному бесплодию, которое сохранялось в течении 8 нед после отмены препарата.

Лабораторные тесты

У 1–2% пациенток, получавших цетрореликс во время лечения, направленного на контролируемую стимуляцию яичников, отмечалось трехкратное повышение уровня ферментов (АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтрансфераза, ЩФ). Клиническая значимость этих данных не определялась.

Во время стимуляции яичников человеческим менопаузальным гонадотропином цетрореликса ацетат не оказывал значимых эффектов на гормональный уровень (кроме подавления повышения уровня ЛГ).

Применение

Предотвращение преждевременной овуляции в период лечения, направленного на контролируемую овариальную стимуляцию с последующим забором яйцеклетки, и проведение вспомогательных репродуктивных мероприятий.

Противопоказания

Гиперчувствительность к цетрореликса ацетату, экзогенным пептидным гормонам, ГнРГ, аналогам ГнРГ, беременность (предполагаемая или подтвержденная), период лактации, период постменопаузы, почечная и/или печеночная недостаточность.

Ограничения к применению

Не предназначен для использования женщинами 65 лет и старше.

Применение при беременности и кормлении грудью

Цетрореликса ацетат, вводимый крысам в первые семь дней беременности в дозах до 38 мкг/кг (примерно разовая рекомендуемая терапевтическая доза для человека, рассчитанная на площадь поверхности тела), не оказывал влияния на развитие имплантированного оплодотворенного яйца. Однако доза 139 мкг/кг (примерно четырехкратная человеческая доза) приводила к резорбции плодного яйца и постимплантационным потерям в 100% случаев.

При введении цетрореликса ацетата с 6-го дня беременности и, приблизительно, до срока родоразрешения крысам в дозе 4,6 мкг/кг (0,2-кратная человеческая доза) и крольчихам в дозе 6,8 мкг/кг (0,4-кратная человеческая доза) наблюдалась очень ранняя резорбция плодного яйца и полные выкидыши (тотальные постимплантационные потери). Резорбция плодов у животных — логическое следствие изменений гормонального уровня, связанное с антигонадотропными свойствами цетрореликса ацетата, следовательно, также возможна потеря плода и у людей. У животных, у которых поддерживалась беременность, увеличения числа случаев фетальных аномалий не наблюдалось.

Противопоказано при подтвержденной или предполагаемой беременности (перед началом лечения беременность должна быть исключена).

Категория действия на плод по FDA — X

Неизвестно, проникает ли цетрореликса ацетат в грудное молоко. Поскольку многие лекарства экскретируются в грудное молоко человека, а эффекты цетрореликса ацетата на лактацию и/или детей, находящихся на вскармливании грудным молоком, не изучались, назначать его кормящим женщинам не следует.

Побочные действия

Безопасность цетрореликса ацетата оценивалась в контролируемых клинических исследованиях у 949 пациенток, получавших терапию, направленную на контролируемую стимуляцию яичников, в возрасте 19–40 лет (средний возраст 32 года), 94% из них — белокожие. Цетрореликса ацетат назначали в дозе от 0,1 мг до 5 мг однократно или многократно. Системные побочные реакции от начала лечения цетрореликса ацетатом до подтверждения беременности с помощью УЗИ, наблюдавшиеся у ≥1% пациенток: синдром гиперстимуляции яичников средней и тяжелой степени (ощущение напряжения и боль в животе, рвота, диарея, затруднение дыхания) — 3,5% (n = 33), тошнота — 1,3% (n = 12), головная боль — 1,1% (n = 10).

Местные реакции (обычно преходящие, средней интенсивности, кратковременные): покраснение, эритема, подкожные кровоизлияния, зуд, припухлость. Во время постмаркетинговых исследований отмечались редкие случаи реакций гиперчувствительности, включая анафилактоидные реакции.

В исследовании по показанию, не имеющему отношения к бесплодию (рак яичника), у одной пациентки после 7 месяцев лечения цетрореликса ацетатом в дозе 10 мг/сут наблюдалась тяжелая анафилактическая реакция с появлением кашля, сыпи, гипотензии.

В Фазе 3 клинического исследования цетрореликса ацетата были 2 случая мертворождения.

Врожденные аномалии

По результатам завершенных клинических исследований у 316 новорожденных от матерей, применявших цетрореликса ацетат, были выявлены следующие аномалии: один из близнецов имел анэнцефалию (умер через 4 дня после рождения), второй родился нормальным; один ребенок родился с дефектом межжелудочковой перегородки и один ребенок — с билатеральной врожденной глаукомой.

В четырех случаях беременность закончилась медицинским абортом в Фазе 2 и Фазе 3 исследования лечения, направленного на контролируемую стимуляцию яичников (имелись крупные аномалии: диафрагмальная грыжа, трисомия по 21 паре хромосом, синдром Клайнфельтера, множественные пороки развития, трисомия по 18 паре хромосом). В трех из четырех случаев была выполнена внутриклеточная инъекция спермы, в четвертом использовался метод ЭКО.

Малые врожденные аномалии включали: добавочные соски, двустороннее косоглазие, заращение девственной плевы, врожденный невус, гемангиому и синдром удлиненного QT. Причинная связь между описанными аномалиями и приемом цетрореликса ацетата неизвестна. Множественные факторы, генетические и другие (включающие лечение, направленное на стимуляцию яичников, ЭКО, гонадотропины и прогестерон и не только эти факторы) создают трудности в определении причины.

Взаимодействие

В исследованиях in vitro отмечена малая вероятность взаимодействия с ЛС, метаболизирующимися с участием цитохрома Р450 или подвергающихся реакциям конъюгации, однако полностью исключить возможность подобного взаимодействия нельзя.

Передозировка

Данных по передозировке цетрореликса ацетата 0,25 и 3 мг у людей нет. Однократные дозы до 120 мг хорошо переносились пациентами, получавшими лечение по показаниям, не относящимся к бесплодию.

Способ применения и дозы

П/к, в нижнюю часть брюшной стенки, в область вокруг пупка (во избежание появления местного раздражения при многократном режиме дозирования следует выбирать различные участки для инъекций). Назначается 1 раз в сутки, через 24 ч, утром или вечером, в дозе 0,25 мг или однократно во время перехода от ранней к средней фолликулярной фазе в дозе 3 мг.

В однократном режиме дозирования цетрореликс 3 мг назначается на 7-й день стимуляции яичников (в пределах 5–9 дня) при соответствующем ответу стимуляции сывороточном уровне эстрадиола. Если в течение 4 дней после инъекции цетрореликса ацетата в дозе 3 мг не вводился человеческий ХГ, следует ежедневно до дня назначения человеческого ХГ вводить цетрореликса ацетат 0,25 мг.

В многократном режиме дозирования цетрореликса ацетат 0,25 мг назначается на 5-й день стимуляции яичников (утром или вечером) или на 6-й день (утром), ежедневно, до дня назначения человеческого ХГ.

Меры предосторожности

Цетрореликса ацетат должен назначаться врачом с опытом лечения нарушений репродуктивной функции. До начала терапии пациентка должна быть предупреждена о продолжительности лечения, необходимости проведения мониторинговых процедур и риске возможных побочных реакций. Необходимо тщательное наблюдение за пациентками с гиперчувствительностью к ГнРГ после первой инъекции.

В случае возникновения синдрома гиперстимуляции яичников проводят симптоматическое лечение (отдых, в/в введение электролитов или коллоидов, проведение гепаринотерапии).

Поддержка лютеиновой фазы (мероприятие, направленное на поддержку наступления беременности) должна проводиться в соответствии с общепринятой практикой проведения репродуктивных мероприятий.

В связи с недостаточным клиническим опытом повторного проведения стимуляции овуляции с использованием препарата при повторных курсах лечения следует использовать с осторожностью и только после тщательной оценки врачом степени потенциального риска и эффективности лечения.

Год последней корректировки

2009

Торговые названия препаратов с действующим веществом

Цетротид

Цетротид 3 мг

Результаты поиска по теме в других рубриках:

АТХ: H01CC02 Цетрореликс