Ламолеп

Действующее вещество

Латинское название

Lamolep

АТХ

N03AX09 Ламотриджин

Фармакологическая группа

Противоэпилептические средства

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Состав и форма выпуска

в контурной ячейковой упаковке 10 шт.; в пачке картонной 3 упаковки.

Описание лекарственной формы

Таблетки 25 мг: белые или почти белые двояковыпуклые таблетки, на одной стороне выгравировано «L25».

Таблетки 50 мг: белые или почти белые двояковыпуклые таблетки, на одной стороне выгравировано «L50».

Таблетки 100 мг: белые или почти белые двояковыпуклые таблетки, на одной стороне выгравировано «L100».

Фармакологическое действие

противоэпилептическое

Фармакокинетика

Быстро и полностью всасывается в кишечнике, существенно не подвергаясь первичному метаболизму в печени. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2,5 ч после приема внутрь. Прием пищи замедляет процесс всасывания, но не влияет на его эффективность. Фармакокинетика одноразовой дозы, не превышающей 450 мг, имеет линейный характер. Концентрация в стадии насыщения носит резко выраженный индивидуальный характер.

Биодоступность — 98%. Связывание с белками плазмы — 55%; маловероятно, что вытеснение ламотриджина из связи с белками может вызвать токсический эффект. Объем распределения — 0,92–1,22 л/кг массы тела.

Метаболизм осуществляется в печени благодаря глюкуронилтрансферазе уридиндифосфата. Среди всех метаболитов преобладают N-глюкурониды. В умеренной степени, дозозависимо, ламотриджин индуцирует собственный метаболизм.

Средний клиренс в стадии насыщения у здоровых взрослых составляет (39±14) мл/мин. Выводится вместе с мочой в форме конъюгата глюкуронида, менее 10% — в неизмененном виде. Около 2% действующего вещества и продуктов распада выводятся вместе с каловыми массами. Клиренс и время полураспада не зависят от дозировки, T_1/2у здоровых добровольцев — 24–35 ч.

Выделяется с грудным молоком. Концентрация в грудном молоке составляет 40–60% плазменной концентрации. В некоторых случаях концентрация препарата в сыворотке младенцев, матери которых принимали препарат в период грудного вскармливания, достигает терапевтического уровня.

Клиренс, пересчитанный на кг массы тела, у детей выше, чем у взрослых, наиболее высок до 5-летнего возраста. T_1/2обычно короче, чем у взрослых; при одновременном приеме индукторов ферментов печени T_1/2равен 7 ч, а при приеме вальпроата натрия — 45–60 ч.

Клиренсы ламотриджина у молодых и пожилых больных эпилепсией минимально отличаются друг от друга.

Фармакодинамика

Стабилизирует вольтажзависимые натриевые каналы клеточных мембран и блокирует высвобождение нейротрансмиттеров, главным образом глутамата. Будучи активирующей аминокислотой, глутамат играет ключевую роль в возникновении эпилептических приступов.

Показания

эпилепсия:

взрослым и детям старше 12 лет — в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами для лечения парциальных и генерализованных приступов, в т.ч. тонико-клонических судорог и судорожных припадков при синдроме Леннокса-Гасто;

детям старше 2 лет — в комбинации с другими противоэпилептическими средствами для лечения парциальных и генерализованных приступов, в т.ч. тонико-клонических судорог и судорожных припадков при синдроме Леннокса-Гасто.

биполярные расстройства:

профилактика и лечение, главным образом, эпизодов депрессии у больных старше 18 лет.

Противопоказания

повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата;

беременность;

период грудного вскармливания;

детский возраст до 2 лет.

С осторожностью:

почечная недостаточность (в связи с возможной кумуляцией глюкуронидного метаболита);

детям в качестве препарата выбора при монотерапии эпилепсии.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность: ввиду ингибирующего воздействия ламотриджина на редуктазу дигидрофолата вероятно развитие мальформаций плода в случае лечения беременных, однако имеющиеся данные недостаточны для определения степени безвредности ламотриджина для беременных. Прием ламотриджина во время беременности противопоказан, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для беременной превосходит степень потенциального риска для плода.

Лактация: количество наблюдений в период грудного вскармливания ограничено. Концентрация ламотриджина в грудном молоке составляет 40–60% плазменной концентрации. Немногочисленные наблюдения показывают, что концентрация препарата в сыворотке младенцев, матери которых принимали препарат в период грудного вскармливания, достигает терапевтического уровня. Следует тщательно взвешивать преимущества кормления грудью во время приема препарата и вероятность возникновения побочных эффектов у грудного ребенка.

Побочные действия

Побочные реакции представлены для каждого заболевания отдельно и классифицированы на категории в зависимости от частоты их возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Эпилепсия:

Со стороны органов кроветворения: очень редко — нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы, аллергические реакции: очень часто — в первые 8 нед лечения кожная сыпь (чаще макулопапулезная) исчезает после отмены ламотриджина; редко — синдром Стивенса-Джонсона; очень редко — синдром повышенной чувствительности (высокая температура, лимфаденопатия, отек лица, изменение показателей крови и печеночной функции, диссеминированная внутрисосудистая коагуляция и полиорганная недостаточность); токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела, в некоторых случаях выздоровление с образованием рубцов).

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — раздражительность, сонливость, бессонница, головокружение, тремор, нистагм, атаксия, тревожность; иногда — атаксия, агрессивность; очень редко — повышенная возбужденность, галлюцинации, затемнение и спутанность сознания, нарушение равновесия, ухудшение течения болезни Паркинсона, экстрапирамидные симптомы, хореоатетоз, учащение судорожных приступов.

Со стороны органа зрения: очень часто — диплопия, нечеткость зрения; редко — конъюнктивит.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота; очень редко — повышение активности печеночных ферментов, печеночная недостаточность.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко — отдельные лупусоподобные (или волчаночноподобные) реакции.

Общие, дозозависимые: часто — повышенная утомляемость.

При биполярных расстройствах помимо выше перечисленных симптомов возможны:

со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — артралгия;

дозозависимые: миалгия, боли в спине.

Взаимодействие

Вальпроат натрия конкурентно блокирует энзимы печени и препятствует метаболизму ламотриджина, почти вдвое увеличивая среднее значение его T_1/2, удлиняя его до 70 ч.

Противоэпилептические средства — индукторы печеночных энзимов (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), парацетамол стимулируют метаболизм ламотриджина и укорачивают его T_1/2в 2 раза, т.е. до 14 ч (фенитоин, карбамазепин). У больных, принимающих карбамазепин, введение ламотриджина может вызвать усиление побочных реакций со стороны ЦНС: головокружение, атаксию, диплопию, снижение остроты зрения и тошноту. Снижение дозы карбамазепина обычно приводит к исчезновению жалоб.

Не влияет на плазменные концентрации других противоэпилептических лекарственных препаратов, на концентрации этинилэстрадиола и левоноргестрела после приема пероральных контрацептивов.

Ламотриджин не снижает клиренс ЛС, в первую очередь тех, которые выводятся из организма благодаря CYP2D6. Клозапин, фенелзин, рисперидон, серталин и тразодон, видимо, не влияют на клиренс ламотриджина.

Данные о влиянии ламотриджина на фармакокинетику других противоэпилептических средств и о лекарственных взаимодействиях между ним и лекарствами, зависящими от CYP450, отсутствуют.

Совместим с седативными, противоэпилептическими и анксиолитическими средствами.

Передозировка

Симптомы: нистагм, атаксия, головная боль, сонливость, рвота, нарушение сознания вплоть до комы.

Лечение: стационарное с проведением поддерживающей и симптоматической терапии; может потребоваться промывание желудка и введение активированного угля.

Способ применения и дозы

Внутрь, не разжевывая и запивая небольшим количеством воды.

Монотерапия эпилепсии

Взрослым и детям старше 12 лет: начальная доза — 25 мг 1 раз в день в течение 2 нед; в последующие 2 нед — по 50 мг 1 раз в день. В дальнейшем каждые 1–2 нед можно повышать суточную дозу на 50–100 мг до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный эффект. Обычно поддерживающая суточная доза — 100–200 мг, распределенная на 1 или 2 приема. В единичных случаях желаемый эффект обеспечивается дозами 500 мг в день.

Таблица 1

Схема повышения доз при монотерапии для взрослых и детей старше 12 лет

Комбинированная терапия эпилепсии

Взрослым и детям старше 12 лет: больным, принимающим вальпроат натрия в комбинации с другими противоэпилептическими средствами или без них, начальная доза ламотриджина — 25 мг через день в течение 2 нед; в течение следующих 2 нед — ежедневно по 25 мг 1 раз в день. В последующем дозу можно увеличивать на 25–50 мг каждые 1–2 нед до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный эффект. Обычная поддерживающая суточная доза — 100–200 мг за 1–2 приема.

Больным, принимающим противоэпилептическое средство, являющееся индуктором ферментов печени (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами или без них, но не принимающим вальпроат натрия, начальная суточная доза ламотриджина — 50 мг 1 раз в день в течение 2 нед; в течение следующих 2 нед — по 100 мг в день, за 2 приема. В дальнейшем дозу можно повышать не более чем на 100 мг каждые 1–2 нед до получения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая суточная доза — 200–400 мг за 1–2 приема. В единичных случаях требуется 700 мг в день.

В случае лечения противоэпилептическим средством, о фармакокинетическом взаимодействии которого с ламотриджином неизвестно, дозу ламотриджина следует повышать меньшими дозами по схеме, описанной для принимающих вальпроат натрия.

Таблица 2

Схема повышения дозы при комбинированной терапии для взрослых и детей старше 12 лет

Для детей от 2 до 12 лет, принимающих вальпроат натрия в комбинации с другими противоэпилептическими средствами или без них, начальная суточная доза ламотриджина — 0,15 мг/кг массы тела 1 раз в день в течение 2 нед; в течение следующих 2 нед — по 0,3 мг/кг массы тела 1 раз в день. Далее дозу можно увеличивать на 0,3 мг/кг каждые 1–2 нед до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный эффект. Обычная поддерживающая суточная доза — 1–5 мг/кг за 1–2 приема. Максимальная суточная доза не должна превышать 200 мг.

Детям, принимающим противоэпилептическое средство-индуктор ферментов печени (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон) в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами или без них, но не принимающим вальпроат натрия, начальная суточная доза ламотриджина — 0,6 мг/кг за 2 приема в день в течение 2 нед; в течение следующих 2 нед — 1,2 мг/кг в день за 2 приема. Далее каждые 1–2 нед можно увеличивать дозу не более чем на 1,2 мг/кг до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный эффект. Обычная поддерживающая суточная доза — 5–15 мг/кг за 2 приема. Максимальная суточная доза не должна превышать 400 мг.

В случае лечения противоэпилептическим средством, о фармакокинетическом взаимодействии которого с ламотриджином неизвестно, дозу ламотриджина следует повышать меньшими дозами по схеме, описанной для принимающих вальпроат натрия.

Таблица 3

Схема повышения дозы при комбинированной терапии детей от 2 до 12 лет

* — повышение дозы проводят целыми таблетками (см. общие указания к дозированию).

Биполярные расстройства

В случае биполярных расстройств ламотриджин назначают с целью профилактики эпизодов депрессии. При этом в случае кратковременного лечения поддерживающую дозу ламотриджина следует повышать постепенно, в течение 6 нед, до тех пор, пока состояние больного не стабилизируется, вслед за этим при соответствующей клинической картине заболевания можно прекратить прием психотропного и/или другого противоэпилептического препарата.

Для профилактики эпизодов мании может потребоваться адъювантная терапия, т.к. эффективность ламотриджина в случае мании и маниакальных состояний неоднозначна.

Таблица 4

Схема подбора поддерживающей суточной дозы при лечении взрослых старше 18 лет с биполярными нарушениями

А. Дозировка при назначении в комбинации с ингибиторами ферментов печени, например вальпроатом натрия

Для больных, принимающих ингибитор ферментов печени, например вальпроат натрия, начальная доза ламотриджина — 25 мг/кг через день в течение 2 нед; в течение последующих 2 нед — 25 мг/кг 1 раз в день. На 5 нед суточную дозу следует увеличить до 50 мг, распределив на 1–2 приема. Обычно для достижения оптимального терапевтического эффекта требуется доза 100 мг в день (за 1–2 приема), поддерживающая суточная доза — 1–5 мг/кг за 1–2 приема. Максимальная суточная доза не должна превышать 200 мг.

Б. Дозировка при назначении в комбинации с индукторами ферментов печени, например карбамазепином и фенобарбиталом, но без вальпроата натрия

Для больных, принимающих противоэпилептическое средство-индуктор ферментов печени (карбамазепин, фенобарбитал), но не принимающих вальпроат натрия, начальная суточная доза ламотриджина — 50 мг 1 раз в день в течение 2 нед; затем, в течение последующих 2 нед — по 100 мг в день за 2 приема. На 5 нед суточную дозу следует увеличить до 200 мг (за 2 приема). На 6 нед суточная доза может достигать 300 мг, на 7 нед суточная доза, распределенная на 2 приема, может достигать 400 мг.

В. Дозировка при монотерапии, а также при назначении в комбинации с препаратами, о фармакологическом взаимодействии которых с ламотриджином либо неизвестно, либо таковое возможно

В случае лечения противоэпилептическим средством, о фармакокинетическом взаимодействии которого с ламотриджином неизвестно, либо таковое возможно, а также в случае монотерапии ламотриджином начальная суточная доза — 25 мг 1 раз в сутки первые 2 нед; в течение последующих 2 нед — 50 мг за 2 приема. На 5 нед дозу повышают до 100 мг. Обычно оптимальная суточная доза — 200 мг за 1–2 приема. Максимальная доза может составлять 400 мг/сут.

После достижения эффективной поддерживающей дозы психотропные средства отменяют по следующей схеме.

Таблица 5

Поддерживающие суточные дозы для лечения биполярных расстройств после отмены одновременно применяемых психотропных или противоэпилептических средств

А. После отмены ингибитора ферментов печени (например вальпроата), назначенного в комбинации, начальную стабилизирующую дозу ламотриджина следует увеличить вдвое и продолжать назначать после отмены вальпроата.

Б. После отмены индуктора ферментов печени (например карбамазепина), назначенного в комбинации, дозу ламотриджина следует постепенно, в течение 3 нед, снизить.

В. После отмены психотропных и противоэпилептических средств (например лития, бупропиона), о фармакокинетическом взаимодействии которых с ламотриджином неизвестно, следует продолжить назначение дозы, подобранной в ходе ее эскалации.

Корректировка суточной дозы ламотриджина при лечении биполярных нарушений после введения дополнительных лекарственных препаратов: несмотря на отсутствие клинического опыта по титрованию доз ламотриджина после введения дополнительных лекарственных препаратов, рекомендуется назначать ниже указанные дозы, установленные на основании результатов изучения лекарственных взаимодействий (см. табл. 6).

Таблица 6

Корректировка дозы ламотриджина при биполярных расстройствах после введения дополнительных лекарственных препаратов

Отмена ламотриджина при лечении биполярных расстройств:

прекращение лечения ламотриджином не требует постепенного снижения дозы.

Детский возраст (<18 лет): эффективность и безопасность препарата в данной возрастной группе не изучена, поэтому рекомендаций по дозировке не существует.

В случае, когда рассчитанная доза включает в себя неполную таблетку, следует назначать дозу, равную целому числу таблеток.

Пожилой возраст (>65 лет): корректировка дозы с учетом возраста не требуется, т.к. фармакокинетика препарата существенно не отличается от таковой, наблюдаемой в молодой популяции.

Печеночная недостаточность: при средней степени тяжести печеночной недостаточности (стадия В по Чайлд-Пью) начальная и поддерживающая дозы, а также титрование дозы должны быть на 50% ниже обычного; в стадии С (по Чайлд-Пью), т.е. в тяжелой степени тяжести — на 75% ниже. Возрастающая и поддерживающая дозы зависят от клинической реакции больного.

Нарушение функции почек: следует проявлять осторожность при назначении препарата при почечной недостаточности. В конечной стадии почечной недостаточности начальная доза ламотриджина зависит от режима дозирования другого противоэпилептического средства; при существенном снижении почечной функции сниженная поддерживающая доза может оказаться достаточной.

Особые указания

Данные, подтверждающие индуцирующее и ингибирующее воздействие ламотриджина на ферменты окисления в печени в клинически значимых величинах, отсутствуют. Способность препарата индуцировать собственный метаболизм невелика и, вероятно, не имеет клинического значения.

Не следует назначать Ламолеп одновременно с другими, содержащими ламотриджин, препаратами.

Если Ламолеп обеспечивает хороший контроль приступов эпилепсии, прием других противоэпилептических средств можно прекратить.

Объективным критерием эффективности лечения является способность снижать частоту спайков на ЭЭГ на 78–98%.

В первые 8 нед лечения возможно развитие кожных реакций. Кожные высыпания, обычно, бывают легкой степени тяжести, спонтанно исчезают, однако возможны и тяжелые формы, требующие госпитализации и прекращения терапии ламотриджином, например синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Высокие начальные дозы и ускорение предписанных темпов увеличения дозы ламотриджина, а также одновременный прием вальпроата способствуют появлению кожной сыпи. Во избежание появления кожной сыпи следует строго соблюдать указанные дозы и темпы их повышения.

Дети более предрасположены к развитию тяжелых форм кожных реакций (частота случаев, требующих госпитализации детей, составляет 1:300–1:100).

Ранние симптомы аллергической сыпи легко спутать с инфекционной сыпью, поэтому, если высокая температура и сыпь возникают в первые 8 нед лечения, следует предположить развитие лекарственной реакции.

Важно помнить, что ранние проявления повышенной чувствительности (например высокая температура, лимфаденопатия) могут возникать и без сыпи. При появлении сыпи каждого больного, независимо от возраста, следует немедленно тщательно обследовать и прекратить лечение ламотриджином, если развитие симптомов нельзя объяснить другой причиной.

Появление сыпи может сопровождаться различными системными проявлениями повышенной чувствительности (высокой температурой, лимфаденопатией, отеком лица, реакциями со стороны печени и системы кроветворения). Степень тяжести реакций повышенной чувствительности может быть различной, иногда возможна диссеминированная интраваскулярная коагулопатия (ДВК) и функциональная недостаточность многочисленных органов. Следует иметь в виду, что ранние признаки повышенной чувствительности (например высокая температура, лимфаденопатия) не всегда сопровождаются кожной сыпью.

Нарушения функции печени обычно являются частью синдрома повышенной чувствительности, однако не всегда сопровождаются другими симптомами гиперчувствительности.

Длительное лечение ламотриджином может изменить метаболизм фолиевой кислоты, т.к. ламотриджин является слабым ингибитором редуктазы дигидрофолата. При этом длительное, 12-месячное лечение ламотриджином существенно не влияет на уровень гемоглобина, средний объем эритроцитов, концентрацию фолиевой кислоты в плазме и эритроцитах, после 5 лет лечения — на концентрацию фолиевой кислоты.

При непереносимости лактозы следует учитывать, что таблетка Ламолепа 25 мг содержит 16,35 мг моногидрата лактозы, таблетка 50 мг — 32,5 мг и таблетка 100 мг — 65 мг.

Несмотря на тот факт, что при приеме пероральных контрацептивов ламотриджин не влияет на концентрации этинилэстрадиола и левоноргестрела, изменение менструального цикла во время терапии ламотриджином у принимающих пероральные контрацептивы требует пристального внимания лечащего врача.

При лечении больных с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, следует иметь в виду, что во время 4-часового гемодиализа из организма в среднем выводится 20% ламотриджина.

Эпилепсия: резкое прекращение лечения ламотриджином провоцирует эпилептические приступы, вплоть до эпилептического статуса. Поэтому за исключением особых случаев (например появление кожной сыпи), требующих немедленного прекращения лечения, отмена препарата должна проводиться постепенно, с плавным, в течение 2 нед, снижением дозы.

Тяжелые судороги и эпилептический статус могут привести к развитию рабдомиолиза, нарушению функции многих органов, а также диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии, иногда со смертельным исходом. Подобные случаи имели место и в связи с применением ламотриджина.

Биполярные расстройства: для биполярных расстройств характерна склонность больных к суициду, поэтому лечение лиц с повышенной склонностью к самоубийству должно сопровождаться тщательным наблюдением за больными.

Во время лечения запрещается управлять автомобилем и заниматься видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Условия хранения

Список Б.: При температуре 15–30 °C.

Срок годности

2 года.