Микамин

Действующее вещество

Последняя актуализация описания производителем

14.09.2011

Латинское название

Mycamine

АТХ

J02AX05 Микафунгин

Фармакологическая группа

Противогрибковые средства

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Состав и форма выпуска

во флаконах из бесцветного стекла (тип I), укупоренных пробкой, колпачком из алюминия/полипропилена и упаковочной термоусадочной пленкой по 52,5 мг (дозировка 50 мг) или 106 мг (дозировка 100 мг); в пачке картонной 1 флакон.

Фармакологическое действие

противогрибковое

Фармакокинетика

Препарат вводят в/в. В диапазоне суточных доз 12,5–200 мг и 3–8 мг/кг микафунгин характеризуется линейной фармакокинетикой. Нет данных о системной кумуляции препарата при повторном введении, C_SSустанавливается в течение 4–5 дней с начала применения.

Распределение

После в/в введения концентрация микафунгина биэкспоненциально снижается. Микафунгин быстро распределяется в тканях. В системном кровотоке микафунгин активно связывается с белками плазмы (>99%), главным образом с альбумином. Связывание с альбумином остается стабильным в диапазоне концентраций 10–100 мкг/мл. V_SS — 18–19 л.

Метаболизм

Микафунгин циркулирует в системном кровотоке преимущественно в неизмененном виде. Было показано, что микафунгин метаболизируется с образованием нескольких соединений; из них М-1 (катехоловая форма), М-2 (метоксипроизводное М-1) и М-5 (образуется в результате гидроксилирования боковой цепи) производные микафунгина определяются в небольших количествах в системном кровотоке. Метаболиты не оказывают существенного влияния на эффективность микафунгина.

Несмотря на то что in vitro микафунгин может метаболизироваться изоферментами CYP3A, гидроксилирование при участии CYP3A не является основным путем метаболизма препарата in vivo.

Элиминация и экскреция

T_1/2 — 10–17 ч, не меняется в диапазоне доз до 8 мг/кг после однократного и повторных введений препарата. Общий клиренс у здоровых добровольцев и взрослых пациентов как при однократном, так и при повторных введениях составил 0,15–0,3 мл/мин/кг и не зависел от дозы. Через 28 дней после однократного введения 25 мг ¹⁴С-микафунгина здоровым добровольцам 11,6% радиоактивной метки обнаруживали в моче и 71% — в фекалиях, что свидетельствует о преимущественно непочечной элиминации микафунгина. Метаболиты М-1 и М-2 обнаруживались в плазме в следовых концентрациях, а метаболит М-5 составил 6,5% от исходного соединения.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Дети. У детей AUC пропорциональна дозе препарата в диапазоне 0,5–4 мг/кг. Клиренс зависит от возраста: средние величины клиренса у детей младшего возраста (2–11 лет) примерно в 1,3 раза выше, чем у детей старшего возраста (12–17 лет) и взрослых. Средний клиренс у недоношенных новорожденных (около 26 нед) примерно в 5 раз больше, чем у взрослых.

Пожилые пациенты. При инфузионном введении 50 мг микафунгина в течение 1 ч фармакокинетические параметры у лиц пожилого возраста (66–78 лет) существенно не отличались от таковых у молодых (20–24 года).

Пациенты с нарушенной функцией печени. В исследовании, проводившемся с участием 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (индекс Чайлд-Пью 7–9), фармакокинетика микафунгина незначительно отличалась от фармакокинетики у 8 здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетику микафунгина не изучали.

Пациенты с почечной дисфункцией. Тяжелая почечная недостаточность (клубочковая фильтрация <30 мл/мин) не оказывала существенного влияния на фармакокинетику микафунгина.

Пол/раса. Пол и раса не оказывали существенного влияния на фармакокинетические параметры микафунгина.

Фармакодинамика

Микафунгин неконкурентно ингибирует синтез 1,3-β-D-глюкана, важного компонента клеточной стенки грибов. 1,3-β-D-глюкан отсутствует в клетках млекопитающих. Микафунгин обладает фунгицидной активностью в отношении грибов рода Candida spp. и оказывает выраженное фунгистатическое действие против Aspergillus spp.

Спектр активности

Микафунгин in vitro активен в отношении различных видов грибов Candida spp., в т.ч. Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida kefyr, Candida parapsilosis, Candida guilliermondii, Candida lusitaniae и Aspergillus spp., в т.ч. Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans, Aspergillus versicolor, а также диморфных грибов (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis). Препарат in vitro неактивен против Cryptococcus spp., Pseudallescheria spp., Scedosporium spp., Fusarium spp., Trichosporon spp., Zygomycetes spp. Вероятность развития вторичной резистентности к препарату является очень низкой.

Показания

Взрослые, в т.ч. пожилые, и подростки ≥16 лет:

лечение инвазивного кандидоза;

лечение кандидоза пищевода у пациентов, которым требуется в/в применение противогрибковых препаратов;

профилактика кандидоза у пациентов после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток или больных, у которых предполагается нейтропения (количество нейтрофилов <500/мкл) в течение 10 дней и более.

Дети, в т.ч. новорожденные, и подростки <16 лет:

лечение инвазивного кандидоза;

профилактика кандидоза у пациентов после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток или больных, у которых предполагается нейтропения (количество нейтрофилов <500/мкл) в течение 10 дней и более.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость (непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция).

Применение при беременности и кормлении грудью

Клинического опыта применения микафунгина у беременных нет. Поэтому Микамин следует применять во время беременности только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Неизвестно, проникает ли микафунгин в грудное молоко. Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или о продолжении/прекращении лечения Микамином следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения Микамином для матери.

Побочные действия

При анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы не было выявлено клинически значимых различий.

Нежелательные реакции по разным органам и системам с указанием частоты приведены ниже: часто — 1/100–<1/10; нечасто — ≥1/1000–<1/100; редко — ≥1/10000–1/1000, частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).

Система крови: часто — лейкопения, нейтропения, анемия; нечасто — панцитопения, тромбоцитопения, эозинофилия, гипоальбуминемия; редко — гемолитическая анемия, гемолиз.

Иммунная система: нечасто — анафилактические/анафилактоидные реакции, реакции гиперчувствительности; частота неизвестна — шок.

Расстройства метаболизма и питания: часто — гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия; нечасто — гипонатриемия, гиперкалиемия, гипофосфатемия, анорексия.

Психические расстройства: нечасто — бессонница, тревожность, нарушение сознания, анорексия нервная.

Нервная система: часто — головная боль; нечасто — сонливость, тремор, головокружение, извращение вкуса, гипергидроз.

ССС: часто — флебит (преимущественно у ВИЧ-инфицированных пациентов с периферическими катетерами); нечасто — тахикардия, сердцебиение, брадикардия, гипотензия, гипертензия, приливы крови.

Дыхательная система: нечасто — одышка.

ЖКТ: часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе; нечасто — диспепсия, запор.

Печень и желчевыводящие пути: часто — повышение уровня ЩФ, АСТ, АЛТ, билирубина в сыворотке крови, изменение функциональных печеночных тестов; нечасто — печеночная недостаточность, повышение уровня ГГТ, желтуха, холестаз, гепатомегалия, гепатит; частота неизвестна — гепатоцеллюлярные поражения, в т.ч. с летальным исходом.

Кожа и подкожная клетчатка: часто — сыпь; нечасто — крапивница, зуд, эритема.

Почки и мочевые пути: нечасто — повышение уровня креатинина, мочевины в сыворотке крови, прогрессирование почечной недостаточности; частота неизвестна — нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто — гипертермия, озноб; нечасто — образование тромба, боль в месте инъекции, воспаление в месте инфузии, периферический отек.

Данные лабораторных исследований: нечасто — повышение уровня ЛДГ в сыворотке крови.

Педиатрические пациенты

Частота некоторых нежелательных реакций, перечисленных ниже, у детей была выше, чем у взрослых. Кроме того, у детей до 1 года в 2 раза чаще, чем у детей старшего возраста, выявляли увеличение уровня АЛТ, АСТ и ЩФ.

Система крови: часто — тромбоцитопения.

CCC: часто — тахикардия, гипертензия, гипотензия.

Печень и желчевыводящие пути: часто — гипербилирубинемия, гепатомегалия.

Почки и мочевые пути: часто — острая почечная недостаточность, повышение уровня мочевины в сыворотке крови.

Взаимодействие

Микафунгин обладает низким потенциалом взаимодействий с ЛС, которые метаболизируются с участием фермента CYP3A.

Микамин нельзя смешивать или вводить пациентам одновременно с другими фармацевтическими продуктами, за исключением 0,9% раствора хлорида натрия и 5% раствора декстрозы.

При одновременном применении микафунгина с такими препаратами, как микофенолата мофетил, циклоспорин, такролимус, преднизолон, сиролимус, нифедипин, флуконазол, ритонавир, рифампицин, итраконазол, вориконазол и амфотерицин B, коррекция режима дозирования микафунгина не требуется.

При использовании микафунгина AUC итраконазола, сиролимуса и нифедипина незначительно увеличивалась — на 22, 21 и 18% соответственно. Пациентам, получающим сиролимус, нифедипин или итраконазол в комбинации с Микамином, необходим мониторинг с целью выявления токсического действия сиролимуса, нифедипина или итраконазола и, при необходимости, снижения дозы указанных препаратов.

Передозировка

Нет данных о передозировке микафунгина.

Лечение: в случае возможной передозировки следует применять общие поддерживающие меры и симптоматическое лечение. Микафунгин характеризуется высокой степенью связывания с белками и не выводится при диализе.

Способ применения и дозы

В/в.

Режим дозирования Микамина с учетом показаний, возраста и массы тела пациента представлен в таблицах 1 и 2.

Таблица 1

Режим дозирования Микамина у взрослых, в т.ч. пожилых, и подростков ≥16 лет

* При отсутствии положительной клинической динамики или персистенции возбудителя доза может быть увеличена до 200 мг/день для пациентов массой тела >40 кг или до 4 мг/кг/день для пациентов массой тела ≤40 кг.

Таблица 2

Режим дозирования Микамина у детей и подростков <16 лет

* При отсутствии положительной клинической динамики или персистенции возбудителя доза может быть увеличена до 200 мг/день для пациентов массой тела >40 кг или до 4 мг/кг/день для пациентов массой тела ≤40 кг.

Лечение инвазивного кандидоза по продолжительности должно составлять не менее 14 дней. Противогрибковое лечение следует продолжать в течение по меньшей мере 1 нед после получения двух последовательных отрицательных результатов исследования крови и исчезновения клинических признаков кандидоза.

Для лечения кандидоза пищевода Микамин следует применять по меньшей мере в течение 1 нед после разрешения клинических признаков.

Для профилактики кандидоза Микамин следует применять по меньшей мере в течение 1 нед после восстановления уровня нейтрофилов. Опыт профилактического применения Микамина у детей младше 2 лет ограничен.

Режим дозирования у отдельных категорий пациентов

При легком и умеренном нарушении функции печени коррекция режима дозирования препарата не требуется. В настоящее время нет данных о применении Микамина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому применять его у данной категории пациентов не рекомендуется. При почечной недостаточности режим дозирования не меняется.

Раствор Микамина для инфузии готовят при комнатной температуре с соблюдением правил асептики следующим образом:

1. Пластиковый колпачок необходимо снять с флакона, а пробку дезинфицировать спиртом;

2. 5 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инфузий или 5% раствора декстрозы, отбираемых из флакона/пакета на 100 мл, следует медленно ввести в каждый флакон с порошком по внутренней стенке. При приготовлении раствора свести к минимуму количество образующейся пены. Необходимо использовать указанное в таблице 3 количество флаконов микамина, чтобы получить необходимую для инфузии дозу препарата в мг (см. ниже);

3. Флакон следует поворачивать осторожно. Не встряхивать. Порошок должен раствориться полностью. Концентрат следует использовать немедленно. Флакон предназначен для однократного применения. Неиспользованный раствор следует выбросить;

4. Полученный концентрат забирают из флакона и перемещают во флакон/пакет с инфузионным раствором, из которых он был первоначально взят (см. п. 2). Приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. Он остается стабильным до 96 ч при температуре 25 °C при условии защиты от света и приготовлении в соответствии с приведенным выше описанием;

5, Флакон/пакет для инфузий следует осторожно перевернуть, но не взбалтывать, чтобы избежать образования пены. Нельзя использовать раствор, если он мутный или содержит осадок;

6. Флакон/пакет, содержащий приготовленный раствор для инфузий, следует поместить в закрывающийся непрозрачный мешок с целью защиты от света.

Таблица 3

Приготовление раствора для инфузий

После приготовления раствора его следует вводить в/в в течение 1 ч. Более быстрая инфузия может увеличивать риск гистамин-опосредованных реакций.

Восстановленный раствор во флаконе

Химическая и физическая стабильность сохраняются до 48 ч при 25 °C, если в качестве растворителя используется 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор декстрозы.

Готовый раствор для инфузий

Химическая и физическая стабильность сохраняется до 96 ч при 25 °C, если обеспечивается защита от света, а в качестве растворителя используется 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор декстрозы. Микамин не содержит консервантов. Приготовленные растворы следует использовать немедленно. В норме время хранения не должно превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 °C.

Меры предосторожности

Применение микафунгина может сопровождаться значительным ухудшением функции печени (увеличение уровня АЛТ, АСТ или общего билирубина, более чем в 3 раза превышающее ВГН) как у здоровых добровольцев, так и у пациентов. В отдельных случаях отмечали более тяжелую дисфункцию печени (гепатит или печеночная недостаточность с летальным исходом). У пациентов в возрасте до 2 лет увеличен риск гепатотоксичности.

У крыс при применении препарата в течение ≥3 мес наблюдалось появление локальных очагов измененных гепатоцитов и формирование печеночноклеточных опухолей. Значимость этого факта для клинического применения препарата у пациентов не установлена. В процессе лечения микафунгином необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции печени. Для того чтобы свести к минимуму риск адаптивной регенерации и, как следствие, возможного последующего образования опухолей в печени, при значительном повышении уровня АЛТ/АСТ или длительной персистенции рекомендуется отмена препарата.

Лечение микафунгином следует проводить, тщательно взвешивая соотношение риска и пользы, особенно у пациентов с тяжелым нарушением функции печени или хроническими заболеваниями печени, которые представляют собой предопухолевые состояния, такие как выраженный фиброз печени, цирроз, вирусный гепатит, болезни печени у новорожденных или врожденные ферментопатии, а также в случае одновременного применения препаратов, оказывающих гепатотоксическое и/или генотоксическое действие.

Особые указания

При введении микафунгина возможны анафилактоидные реакции, включая шок. При их возникновении необходимо прекратить инфузию микафунгина и назначить необходимое лечение.

В редких случаях у пациентов на фоне лечения микафунгином наблюдались гемолиз, включая острый внутрисосудистый гемолиз, и гемолитическая анемия. При появлении клинических или лабораторных признаков гемолиза следует обеспечить тщательный мониторинг состояния пациента и оценить соотношение риска и пользы продолжения лечения.

При использовании микафунгина отмечено изменение функции почек, в т.ч. развитие почечной недостаточности, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке.