Микосист

Действующее вещество

Латинское название

Mycosyst

АТХ

J02AC01 Флуконазол

Фармакологическая группа

Противогрибковые средства

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Состав и форма выпуска

в блистере из ПВХ и фольги алюминиевой 7 шт.; в пачке картонной 1 блистер (50 мг); в блистере 7 шт.; в пачке картонной 4 блистера (100 мг); в блистере 1 шт.; в пачке картонной 1 или 2 блистера (150 мг).

во флаконах по 100 мл; в коробке 1 флакон.

Описание лекарственной формы

Капсулы 50 мг: содержимое — белый или почти белый порошок или плотная порошкообразная масса. Твердые желатиновые капсулы размером №4 (Coni-Snap). Верхняя часть — светло-синяя, непрозрачная (L910), нижняя — белая, непрозрачная (L500).

Капсулы 100 мг: содержимое — белый или почти белый порошок или плотная порошкообразная масса. Твердые желатиновые капсулы размером №2 (Coni-Snap). Верхняя часть — бирюзовая, непрозрачная (L890), нижняя — белая, непрозрачная (L500).

Капсулы 150 мг: содержимое — белый или почти белый порошок или плотная порошкообразная масса. Твердые желатиновые капсулы размером №1 (Coni-Snap). Верхняя часть — синяя, непрозрачная (L860), нижняя — белая, непрозрачная (L500).

Раствор для инфузий: бесцветный или слегка окрашенный прозрачный раствор.

Фармакологическое действие

противогрибковое широкого спектра

Фармакокинетика

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его биодоступность — 90%. C_maxпосле приема внутрь, натощак, в дозе 150 мг составляет 90% от содержания в плазме при в/в введении в дозе 2,5–3,5 мг/л. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата, принятого внутрь. Концентрация в плазме достигает пика через 0,5–1,5 ч после приема, T_1/2 — около 30 ч. Концентрации в плазме находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы. 90% уровень равновесной концентрации достигается к 4–5 дню лечения препаратом (при приеме 1 раз в сутки или после нескольких введений по 1 дозе в сутки).

Введение ударной дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь уровня, соответствующего 90% равновесной концентрации, ко второму дню. Очевидный объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы — 11–12%.

Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концентрации препарата в слюне и мокроте аналогичны его уровням в плазме. У больных грибковым менингитом содержание флуконазола в спинно-мозговой жидкости достигает 80% от уровня его в плазме.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные.

Флуконазол выводится в основном почками; примерно 80% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено.

Фармакодинамика

Флуконазол — представитель нового класса триазольных противогрибковых средств, является селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов. Эффективен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp. Показана также активность флуконазола на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.

Показания

криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции (в т.ч. легкие, кожа), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммуносупрессии (в т.ч. у больных СПИДом, при трансплантации органов); для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИДом;

генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей). Лечение может проводиться у больных со злокачественными новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, больных, проходящих курс цитостатической или иммуносупрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза;

кандидоз слизистых оболочек, в т.ч. полости рта и глотки (в т.ч. атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов), пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кандидозы кожи; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом;

генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (острый и хронический рецидивирующий, в т.ч. профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза при трех и более эпизодах в год); кандидозный баланит;

профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии;

микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области; отрубевидный лишай, онихомикоз; кандидоз кожи;

глубокие эндемические микозы, включая кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом.

Противопоказания

повышенная чувствительность к препарату или близким по структуре азольным соединениям;

одновременный прием терфенадина, астемизола, цизаприда и других препаратов, удлиняющих интервал QT;

беременность;

период грудного вскармливания;

детский возраст до 6 мес (капс.).

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение препарата у беременных нецелесообразно, за исключением тяжелых или угрожающих жизни форм грибковых инфекций, если предполагаемый эффект превышает возможный риск для плода.

Флуконазол находится в грудном молоке в такой же концентрации, как и в плазме, поэтому его назначение в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, метеоризм, абдоминальные боли, редко — нарушение функции печени (гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансфераз, аспартатаминотрансфераз, повышение активности ЩФ).

Со стороны нервной системы: головная боль, редко — судороги.

Со стороны органов кроветворения: редко — лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: кожная сыпь, редко — злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции.

Прочие: редко — нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Взаимодействие

При применении флуконазола с варфарином увеличивается протромбиновое время (в среднем на 12%). В связи с этим рекомендуется тщательно следить за показателями протромбинового времени у больных, получающих препарат в сочетании с кумариновыми антикоагулянтами.

Флуконазол увеличивает период полувыведения из плазмы пероральных гипогликемизирующих средств — производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) у здоровых людей. Совместное применение флуконазола и пероральных гипогликемизирующих средств у больных диабетом допускается, однако врач должен иметь в виду возможность развития гипогликемии.

Одновременное применение флуконазола и фенитоина может привести к возрастанию концентрации фенитоина в плазме до клинически значимой степени. Поэтому при необходимости совместного применения этих препаратов нужно мониторировать концентрации фенитоина с коррекцией его дозы с целью поддержания уровня препарата в пределах терапевтического интервала.

Комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC на 25% и укорочению периода полувыведения флуконазола из плазмы на 20%. Поэтому больным, получающим одновременно рифампицин, дозу Флуконазола целесообразно увеличить.

Рекомендуется осуществлять контроль за концентрацией циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, т.к. у больных с пересаженной почкой прием флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме.

Больные, которые получают высокие дозы теофиллина или у которых имеется вероятность развития теофиллиновой интоксикации, должны находиться под наблюдением с целью раннего выявления симптомов передозировки теофиллина, т.к. прием флуконазола приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы.

При одновременном применении флуконазола и цизаприда описаны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsades de points).

Имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и рифабутина, сопровождавшегося повышением сывороточных уровней последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол.

У больных, получающих комбинацию флуконазола и зидовудина наблюдается увеличение концентрации зидовудина, которое вызвано снижением превращения последнего в его главный метаболит, поэтому следует ожидать увеличения побочных эффектов зидовудина.

Передозировка

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: симптоматическое, промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию в плазме приблизительно на 50%.

Способ применения и дозы

Внутрь (капсулы), в/в (раствор для инфузий). Взрослым при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в первый день — обычно 400 мг, затем — 200–400 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите его обычно продолжают по крайней мере 6–8 нед.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом, после завершения полного курса первичного лечения — в дозе 200 мг/сут в течение длительного периода времени.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях обычная доза — 400 мг в первые сутки, затем — по 200 мг. При недостаточной клинической эффективности доза препарата может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

При орофарингеальном кандидозе — по 50–100 мг 1 раз в сутки; продолжительность лечения — 7–14 дней. При необходимости, у больных с выраженным снижением иммунитета лечение может быть более длительным.

При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, — по 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

При других локализациях кандидоза (за исключением генитального кандидоза), например при эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек и т.д., эффективная доза — 50–100 мг/сут при длительности лечения 14–30 дней. Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных со СПИДом после завершения полного курса первичной терапии — по 150 мг 1 раз в неделю.

При вагинальном кандидозе — однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза — в дозе 150 мг 1 раз в месяц. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение.

При баланите, вызванном Candida, — однократно в дозе 150 мг внутрь.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза — 50–400 мг 1 раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза — 400 мг 1 раз в сутки. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более 1000/мм³лечение продолжают еще в течение 7 сут.

При микозах кожи, включая микозы стоп, кожи паховой области, и кандидозах кожи рекомендуемая доза — 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Длительность терапии в обычных случаях — 2–4 нед, однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 нед).

При отрубевидном лишае — 300 мг 1 раз в неделю в течение 2 нед, некоторым больным требуется третья доза 300 мг в неделю, в то время как в части случаев оказывается достаточным однократный прием 300–400 мг; альтернативной схемой лечения является применение по 50 мг 1 раз в день в течение 2–4 нед.

При онихомикозе рекомендуемая доза — 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3–6 мес и 6–12 мес соответственно.

При глубоких эндемических микозах — в дозе 200–400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; при кокцидиоидомикозе — 11–24 мес; паракокцидиомикозе — 2–17 мес; споротрихозе — 1–16 мес; гистоплазмозе — 3–17 мес.

У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых. Препарат применяют ежедневно 1 раз в сутки.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза — 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций.

Для лечения генерализованного кандидоза или криптококковой инфекции рекомендуемая доза — 6–12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, — по 3–12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

У новорожденных флуконазол выводится медленнее, поэтому в первые 2 нед жизни препарат назначают в той же дозе (в мг/кг), что и у детей более старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте 3 и 4 нед жизни ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.

У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

У больных пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата. Больным с почечной недостаточностью (Cl креатинина <50 мл/мин) режим дозирования следует скорректировать, как указано ниже.

Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном его приеме изменение дозы не требуется. При повторном назначении препарата больным с нарушенной функцией почек следует сначала ввести ударную дозу от 50 до 400 мг. Если Cl креатинина составляет более 50 мл/мин, применяется обычная доза препарата (100% рекомендуемой дозы). При Cl креатинина от 11 до 50 мл/мин применяется доза, равная 50% рекомендуемой. Больным, регулярно находящимся на диализе, одна доза препарата применяется после каждого сеанса гемодиализа.

Раствор для инфузий совместим со следующими растворителями: 20% раствором глюкозы, раствором Рингера, раствором Хартмана, раствором хлористого калия в глюкозе, раствором натрия бикарбоната 4,2%, аминофузином, изотоническим раствором натрия хлорида.

Особые указания

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено явной зависимости их от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.

Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь, и она расценивается как определенно связанная с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных изменений или многоформной эритемы.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме флуконазола с цизапридом, рифабутином или другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450.

Производитель

Гедеон Рихтер А.О.

Условия хранения

Список Б.: При температуре 15–30 °C.

Срок годности

2 года.