Сертикан

Действующее вещество

Последняя актуализация описания производителем

17.09.2010

Латинское название

Sertiсan

АТХ

L04AA18 Эверолимус

Фармакологическая группа

Иммунодепрессанты

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Состав и форма выпуска

в блистере 10 шт.; в пачке картонной 5, 6, 10 или 25 блистеров.

в блистере 10 шт.; в пачке картонной 5, 6, 10 или 25 блистеров.

Описание лекарственной формы

Таблетки 0,25 мг: круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, на одной стороны маркировка «C», на другой — «NVR».

Таблетки 0,5 мг: круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, на одной стороны маркировка «CН», на другой — «NVR».

Таблетки 0,75 мг: круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, на одной стороны маркировка «CL», на другой — «NVR».

Таблетки 1 мг: круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, на одной стороны маркировка «CU», на другой — «NVR».

Таблетки диспергируемые 0,1 мг: круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, на одной стороны маркировка «I», на другой — «NVR».

Таблетки диспергируемые 0,25 мг: круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, на одной стороны маркировка «JO», на другой — «NVR».

Фармакологическое действие

иммунодепрессивное

Фармакокинетика

Всасывание. После приема внутрь C_maxдостигается через 1–2 ч. У пациентов после пересадки концентрация эверолимуса в крови пропорциональна дозе в диапазоне доз от 0,25 до 15 мг. На основании показателя AUC относительная биодоступность диспергируемых таблеток по сравнению с таблетками составляет 90%.

Влияние пищи: C_maxи AUC эверолимуса уменьшались на 60 и 16% соответственно при приеме таблеток с очень жирной пищей. Чтобы свести вариабельность к минимуму, препарат Сертикан следует принимать или одновременно с пищей, или без нее.

Распределение. Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17 до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с умеренными нарушениями функции печени связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74%. V_SSв конечной фазе у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет (342±107) л.

Метаболизм. Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основными путями метаболизма, выявленными у человека, были моногидроксилирование и О-деалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона. Ни один из них не имеет существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится в основном эверолимус.

Выведение. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, бóльшая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика в равновесном состоянии

Фармакокинетика у пациентов с почечным и сердечным трансплантатом, получавших эверолимус 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, была сопоставима. Равновесное состояние достигалось на 4-й день с кумуляцией в крови в концентрациях, которые в 2–3 раза превышали концентрации в крови после применения первой дозы. После приема препарата Т_maxсоставляет 1–2 ч. При приеме препарата в дозах 0,75 и 1,5 мг 2 раза в сутки средние значения C_maxсоставляют (11,1±4,6) нг/мл и (20,3±8,0) нг/мл, средние значения AUC — (75±31) нг×ч/мл и (131±59) нг×ч/мл соответственно. При приеме препарата в дозах 0,75 и 1,5 мг 2 раза в сутки С₀эверолимуса в крови составляют, в среднем, (4,1±2,1) нг/м или (7,1±4,6) нг/мл, соответственно (С₀ — базальная концентрация, определяемая утром до приема очередной дозы). Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации. С₀в высокой степени коррелировала с AUC с коэффициентом корреляции, колеблющимся между 0,86 и 0,94. На основании анализа фармакокинетики у пациентов после трансплантации общий клиренс составляет 8,8 л/ч (разброс — 27%), центральный кажущийся V_SSсоставляет 110 л (разброс — 36%). T_1/2составляет (28±7) ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушения функции печени. У 8 пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале Child-Pough) AUC эверолимуса увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с таковой у 8 здоровых добровольцев. Показатель AUC положительно коррелировал с концентрацией сывороточного билирубина и увеличением ПВ и отрицательно коррелировал с концентрацией сывороточного альбумина. Если концентрация билирубина составляла >34 мкмоль/л, ПВ было >1,3 МНО (пролонгация >4 сек) и/или концентрация альбумина составляла <35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Воздействие тяжелой печеночной недостаточности (класс С Child-Pugh) на AUC не изучено, но, вероятно, оно такое же или более выраженное, чем воздействие умеренной печеночной недостаточности.

Нарушения функции почек. Посттрансплантационная почечная недостаточность (Cl креатинина — 11–107 мл/мин) не влияла на фармакокинетические параметры эверолимуса.

Педиатрия. Cl эверолимуса повышался в линейной зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0,49–1,92 м²) и массы тела (11–77 кг). В равновесном состоянии Cl составлял (10,2±3,0) л/ч/м², T_1/2 — (30±11) ч.

Девятнадцать de novo пациентов после пересадки почки в возрасте от 1 года до 16 лет получали препарат Сертикан в форме таблеток диспергируемых в дозе 0,8 мг/м²(максимально — 1,5 мг) 2 разав сутки с циклоспорином в форме микроэмульсии. У этих пациентов AUC эверолимуса составляла (87±27) нг×ч/мл, и соответствовала таковой у взрослых, получающих 0,75 мг 2 раза/сут. В равновесном состоянии базальная концентрация составляла (4,4±1,7) нг/мл.

Взрослые пациенты. У взрослых пациентов в возрасте от 16 до 70 лет наблюдалось снижение клиренса эверолимуса на 0,33% в год (коррекции дозы не требуется).

На основании популяционного анализа фармакокинетики общий Cl был выше у пациентов негроидной расы, в среднем, на 20%.

Влияние на эффективность. У реципиентов почки и сердца в течение 6 мес после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении.

Таблица

Фармакодинамика

Активное вещество препарата Сертикан — эверолимус — является ингибитором пролиферативного сигнала. Эверолимус оказывает иммуносупрессивный эффект за счет ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими ИЛ Т-клеток, (например ИЛ-2 и ИЛ-15). Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G₁клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-FКВР-12 связывается с FRAP. FRAP — это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, следовательно, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, по сравнению с изолированным использованием каждого из них.

Эффект эверолимуса не ограничивается влиянием на Т-клетки. Он ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например гладкомышечных клеток). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.

В экспериментальных исследованиях показано ингибирование образования неоинтимы у крыс с аллотрансплантатом аорты.

Показания

Профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и ГКС.

Данных по применению препарата Сертикан у детей и подростков недостаточно для того, чтобы рекомендовать использование препарата у данной категории пациентов. Однако, имеются ограниченные данные о применении препарата в педиатрии при трансплантации почки.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или другим компонентам препарата.

С осторожностью:

тяжелая печеночная недостаточность (т.к. безопасность и эффективность эверолимуса у пациентов с нарушениями функции печени не изучалась — рекомендуется тщательно мониторировать его концентрацию в плазме крови);

редкие наследственные нарушения, связанные с непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией;

дети и подростки (данных по применению препарата Сертикан недостаточно для того, чтобы рекомендовать использование препарата у данной категории пациентов). Однако, имеются ограниченные данные о применении препарата в педиатрии при трансплантации почки;

одновременное применение других ЛС, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек.

Всем пациентам рекомендуется регулярный контроль функции почек. При повышении концентрации креатинина в сыворотке следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, в частности об уменьшении дозы циклоспорина.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные по применению препарата Сертикан при беременности отсутствуют.

В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Не следует применять препарат Сертикан у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Сертикан и в течение 8 нед после окончания терапии.

Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком человека.

В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщинам, получающим препарат Сертикан, не следует кормить грудью.

Побочные действия

Данные о частоте нежелательных реакций были получены в ходе 3 клинических исследований (объединенные данные от 1199 пациентов). В этих 3 рандомизированных, двойных слепых, контролируемых, мультицентровых клинических исследованиях (2 исследования — у пациентов с трансплантацией почки de novo и 1 исследование — у пациентов с трансплантацией сердца de novo), в которых препарат Сертикан применяли в дозе 1,5 или 3 мг/сут в течение, по крайней мере, 12 мес в комбинации с циклоспорином в форме микроэмульсии и ГКС.

Также данные о частоте возникновения нежелательных реакций получены в 2 открытых исследованиях, в которых изучали эффективность и безопасность применения препарата Сертикан в дозе 1,5 и 3 мг/сут в комбинации с циклоспорином в сниженной дозе у пациентов с пересадкой почки de novo.

Для определения частоты нежелательных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); иногда (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Ниже перечислены нежелательные реакции, возможно или вероятно имеющие связь с применением препарата Сертикан, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях III фазы (трансплантация почки или сердца).

Инфекционные заболевания: часто — вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис; иногда — раневая инфекция.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — лейкопения¹; часто — тромбоцитопения¹, анемия¹, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; иногда — гемолиз.

Со стороны эндокринной системы: иногда — гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровня ЛГ).

Нарушения метаболизма: очень часто — гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто — гипертриглицеридемия.

Со стороны сосудистой системы: часто — повышение АД, лимфоцеле³, венозный тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: часто — пневмония; иногда — интерстициальная болезнь легких, легочный альвеолярный протеиноз.

Со стороны пищеварительной системы: часто — боли в животе, диарея, тошнота, панкреатит, рвота.

Со стороны гепатобилиарной системы: иногда — гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение уровней АЛТ, ACT, ГГТ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — ангионевротический отек⁴, акне, осложнения со стороны хирургической раны; иногда — сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда — миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — инфекции мочевых путей; иногда — некроз почечных канальцев, пиелонефрит.

Прочие: часто — отек, боль.

Примечание:

¹был установлен дозозависимый эффект или данное явление наблюдалось значительно чаще у пациентов, получавших препарат в дозе 3 мг/сут.

²при трансплантации сердца.

³при трансплантации почки.

⁴преимущественно у пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ.

В контролируемых клинических исследованиях, в которых пациентов наблюдали не менее 1 года, лимфома или лимфопролиферативное заболевание развивались у 1,4% пациентов, получающих препарат Сертикан (1,5 или 3 мг/сут) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Злокачественные новообразования кожи были зарегистрированы у 1,3% пациентов, другие типы малигнизации — у 1,2% пациентов.

Возникновение этих нежелательных явлений может зависеть от степени и продолжительности иммуносупрессивной терапии. В основных исследованиях повышение концентрации креатинина в сыворотке наблюдалось более часто у пациентов, получающих препарат Сертикан в комбинации с полной дозой циклоспорина в форме микроэмульсии, чем у пациентов контрольной группы. Общая частота нежелательных явлений была ниже при назначении уменьшенной дозы циклоспорина в форме микроэмульсии.

Профиль безопасности препарата Сертикан в исследованиях при применении препарата вместе со сниженной дозой циклоспорина был таким же, как в 3 основных исследованиях, где назначалась стандартная доза циклоспорина. Однако при применении препарата Сертикан вместе со сниженной дозой циклоспорина реже отмечалось повышение концентрации креатинина в плазме крови и наблюдались более низкое среднее значение и медиана концентрации креатинина в плазме, чем в других исследованиях III фазы.

При применении m-TOR-ингибиторов, включая препарат Сертикан, редко отмечалось поражение паренхимы легких, например воспаление паренхимы легких (пневмониты) и/или фиброз легких неинфекционной этиологии, в единичных случаях с летальным исходом. В большинстве случаев после отмены терапии препаратом Сертикан и/или назначения ГКС отмечалось исчезновение данных нежелательных реакций.

Взаимодействие

Эверолимус метаболизируется, главным образом, в печени и в некоторой степени в кишечной стенке при участии изофермента CYP3A4. Также эверолимус является субстратом для белка-переносчика P-гликопротеина. Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию системно абсорбировавшегося эверолимуса могут оказывать влияние препараты, взаимодействующие с CYP3A4 и/или P-гликопротеином. Сочетанное применение препарата Сертикан с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется. Ингибиторы P-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении Сертикана с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без одновременного применения циклоспорина.

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4/P-гликопротеина). Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина. В исследовании однократной дозы у здоровых добровольцев циклоспорин в виде микроэмульсии (Сандиммун Неорал) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (от 46 до 365%) и С_mах — на 82% (от 25 до 158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса.

Клиническая значимость влияния препарата Сертикан на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.

Рифампицин (индуктор CYP3A4). У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами рифампицина, при последующем применении препарата Сертикан в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение Cl эверолимуса и уменьшение С_mахна 58% и AUC — на 63%. Комбинированное применение Сертикана с рифампицином не рекомендуется.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) или правастатин (субстрат P-гликопротеина). При приеме однократной дозы препарата Сертикан с аторвастатином или правастатином здоровыми добровольцами клинически значимого влияния на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, а также на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме не обнаружено. Однако эти результаты не могут быть экстраполированы на другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует мониторировать на предмет развития рабдомиолиза и других нежелательных явлений в соответствии с инструкциями по применению вышеуказанных средств.

Другое возможное взаимодействие. Умеренные ингибиторы CYP3А4 и P-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови (например противогрибковые средства: флуконазол; антибиотики группы макролидов — эритромицин; БКК — верапамил, никардипин, дилтиазем; ингибиторы протеазы — нелфинавир, индинавир, ампренавир).

Индукторы CYP3А4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например зверобой продырявленный, противосудорожные средства — карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; препараты для лечения ВИЧ — эфавиренз, невирапин.)

Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома Р450 и P-гликопротеина, поэтому следует избегать их употребления на фоне применения препарата Сертикан.

Вакцинация. Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения препаратом Сертикан вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Передозировка

В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус обладает низким потенциалом острой токсичности. После приема внутрь препарата в дозе 2000 мг/кг однократно не наблюдалось летальных исходов или тяжелой токсичности у мышей и крыс (контроль по диапазону значений).

Сообщения о случаях передозировки у человека очень ограничены. Имеется единственный факт случайного проглатывания 1,5 мг эверолимуса ребенком в возрасте 2 лет, при этом нежелательных явлений не наблюдалось. При однократном приеме внутрь в дозах до 25 мг у пациентов после трансплантации отмечалась приемлемая переносимость препарата.

Лечение: во всех случаях передозировки следует начать проведение общих поддерживающих мероприятий.

Способ применения и дозы

Внутрь, или всегда вместе с пищей, или всегда без нее.

Взрослые. Рекомендуемая начальная доза препарата пациентов с почечными и сердечными трансплантатами составляет по 0,75 мг 2 раза/сут. Препарат следует начать применять как можно скорее после трансплантации. Суточную дозу препарата Сертикан всегда разделяют на 2 приема. Препарат Сертикан принимают в одно и то же время с циклоспорином в форме микроэмульсии. Может потребоваться коррекция режима дозирования препарата Сертикан с учетом достигнутых концентраций в плазме крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, изменений сопутствующей медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования можно проводить с интервалами 4–5 дней.

Представители негроидной расы. Частота случаев развития острого отторжения, подтвержденного биопсией, была выше у представителей негроидной расы по сравнению с остальными. Согласно имеющейся ограниченной информации представителям негроидной расы может потребоваться более высокая доза препарата Сертикан для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах. Имеющихся в настоящее время данных по эффективности и безопасности недостаточно для предоставления специфических рекомендаций по использованию эверолимуса у представителей негроидной расы.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Клинический опыт применения препарата Сертикан у пациентов в возрасте ≥65 лет ограничен. Тем не менее, явных различий фармакокинетики эверолимуса у пациентов в возрасте ≥65–70 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами не отмечалось.

Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Применение при нарушениях функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по шкале Child-Pough) дозу препарата Сертикан следует уменьшить приблизительно в 2 раза по сравнению со средней дозой в тех случаях, когда имеется сочетание 2 показателей из перечисленных ниже: билирубин — >34 мкмоль/л (> 2 мг/дл), альбумин — <35 г/л (<3,5 г/дл), MHO (INR, International Normalized Ratio) — >1,3 (пролонгация ПВ >4 сек). Дальнейшее титрование дозы проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Child-Pugh) эверолимус не изучался.

Терапевтический мониторинг. Рекомендуется регулярный мониторинг терапевтической концентрации эверолимуса в цельной крови. На основании анализа экспозиция-эффективность и экспозиция-безопасность было выяснено, что у пациентов с С₀ >3 нг/мл частота подтвержденного биопсией острого отторжения как почки, так и сердца, была ниже, чем у пациентов с С₀<3 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса составляет 8 нг/мл. Концентрации выше 12 нг/мл не изучались. Концентрации эверолимуса определяли методом хроматографии.

Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью в период одновременного применения сильных индукторов и ингибиторов CYP3А4, при переходе на другую лекарственную форму и/или если доза циклоспорина значительно снижена. Концентрации эверолимуса в крови при применении таблеток диспергируемых могут быть несколько ниже, чем при применении обычных таблеток. Предпочтительно проводить коррекцию режима дозирования препарата Сертикан, основываясь на значениях С₀эверолимуса, определяемых более чем через 4–5 дней после предыдущего изменения дозы. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (С₀<50 нг/мл).

Рекомендации по режиму дозирования циклоспорина при комбинированной терапии с препаратом Сертикан у пациентов после трансплантации почки

Препарат Сертикан не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина у пациентов после почечной трансплантации, получавших препарат Сертикан, приводило к улучшению функции почек. Снижение дозы циклоспорина следует начинать через 1 мес после трансплантации. На основании данных, полученных в ходе клинического исследования, рекомендуемые диапазоны концентраций циклоспорина (концентрацию циклоспорина в крови определяли через 2 ч после приема дозы) определены в протоколе этого исследования следующим образом: 0–4 нед — 1000–1400 нг/мл; 5–8 нед — 700–900 нг/мл; 9–12 нед — 550–650 нг/мл; 13–52 нед — 350–450 нг/мл. В этом исследовании значения базальных концентраций (С₀) циклоспорина составляли (нг/мл): 1-й мес — (239±114); 3-й мес — (131±85); 6-й мес — (82±60); 12-й мес — (61±28).

Очень важно, чтобы в раннем периоде после трансплантации концентрации эверолимуса и циклоспорина не уменьшались ниже терапевтического диапазона, с целью минимизации риска отсутствия эффекта.

Рекомендации по режиму дозирования циклоспорина при комбинированной терапии с препаратом Сертикан у пациентов после трансплантации сердца

Для пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина с целью улучшения функции почек. При прогрессировании нарушения функции почек или в том случае, если расчетное значение Cl креатинина составляет <60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии на основании данных полученных в клинических исследованиях. В исследованиях препарат Сертикан назначался в сочетании со сниженными дозами циклоспорина и значения базальной концентрации (С₀) циклоспорина составляли: в 1-й мес — 200–350 нг/мл, во 2-й мес — 150–250 нг/мл, в 3–4-й мес — 100–200 нг/мл, в 5–6-й мес — 75–150 нг/мл, в 7–12-й мес — 50–100 нг/мл. До снижения дозы циклоспорина следует удостовериться, что значение равновесной С₀эверолимуса составляет >3 нг/мл.

При пересадке сердца имеются ограниченные данные относительно дозирования препарата Сертикан при С₀циклоспорина 50–100 нг/мг через 12 мес после трансплантации.

Инструкции по применению препарата в форме таблеток.Таблетки следует принимать целиком, не дробить перед использованием; запивать стаканом воды.

Инструкции по применению препарата в форме таблеток диспергируемых. Пациентам, которые не могут глотать таблетки, назначают препарат Сертикан в форме таблеток диспергируемых, из которых готовят дисперсию (взвесь мелких твердых частиц в воде).

Прием с помощью перорального шприца объемом 10 мл. При приеме диспергируемых таблеток можно использовать пероральный шприц. Для этого следует поместить диспергируемые таблетки в шприц. Максимальное количество препарата Сертикан, из которого можно приготовить дисперсию с объемом воды 10 мл (шприц 10 мл), составляет 1,25 мг. Далее следует добавить воды до отметки 5 мл, подождать 90 с, при этом слегка встряхивая шприц. После образования дисперсии вводят содержимое шприца прямо в рот. Затем следует ополоснуть шприц, набрав 5 мл воды, и ввести содержимое в рот. После этого следует выпить 10–100 мл воды.

Прием из пластмассовой чашки. При приеме диспергируемых таблеток можно использовать пластмассовую чашку. Для этого следует поместить диспергируемые таблетки препарата Сертикан в пластмассовую чашку, в которой находится приблизительно 25 мл воды. Максимальное количество препарата Сертикан, из которого можно приготовить дисперсию с объемом воды 25 мл, составляет 1,5 мг. Далее следует оставить чашку примерно на 2 мин, чтобы образовалась дисперсия; перед употреблением взболтать содержимое чашки, чтобы позволить таблеткам раствориться. Затем следует сразу ополоснуть чашку, добавив 25 мл воды, и полностью выпить содержимое.

Введение через назо-гастральный зонд. При приеме диспергируемых таблеток можно использовать назогастральный зонд. Для этого следует поместить диспергируемые таблетки препарата Сертикан в небольшой пластмассовый медицинский стакан, содержащий 10 мл воды. Подождать 90 с, слегка вращая стакан. Затем следует набрать дисперсию в шприц и медленно (в течение 40 с) ввести через назогастральный зонд. Затем ополоснуть стакан и шприц 3 раза, набирая по 5 мл воды, и ввести через зонд. После этого следует промыть зонд 10 мл воды. После введения препарата Сертикан назогастральный зонд следует зажать минимум на 30 мин.

Если циклоспорин в форме микроэмульсии также вводят через назогастральный зонд, это необходимо производить до введения препарата Сертикан. Не следует смешивать эти 2 препарата.

Особые указания

Лечение препаратом Сертикан должны начинать и проводить только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и у которых имеется возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.

В клинических исследованиях препарат Сертикан применяли одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, базиликсимабом и ГКС. Применение препарата Сертикан в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами недостаточно изучено.

Применение препарата у пациентов с высоким иммунологическим риском недостаточно изучено.

Не рекомендуется совместное применение препарата Сертикан с сильными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (например рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает потенциальный риск.

Рекомендуется контролировать концентрации эверолимуса в цельной крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.

У пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными средствами, включая препарат Сертикан, повышается риск развития лимфом и других злокачественных заболеваний, особенно кожи. Абсолютный риск связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата. Следует регулярно контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований, рекомендовать сведение к минимуму воздействие УФ излучения, солнечного света и использовать соответствующие солнцезащитные средства.

Гипериммуносупрессия, в т.ч. и при использовании схем терапии на основе препарата Сертикан предрасполагает к развитию инфекций, особенно вызываемых оппортунистическими патогенами.

Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса при применении препарата Сертикан. В клинических исследованиях препарат Сертикан проводили профилактику развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carini), на протяжении 12 мес после трансплантации.

У больных с постоянно сохраняющейся клинической картиной пневмонии при неэффективности терапии антибиотиками и исключении инфекционных, неопластических и других, не связанных с применением ЛС процессов, следует заподозрить интерстициальное поражение легких.

Профилактику развития цитомегаловирусной инфекции рекомендовали в течение 3 мес после трансплантации, особенно у пациентов с повышенным риском развития этой инфекции.

Совместное применение препарата Сертикан с циклоспорином в форме микроэмульсии у пациентов после трансплантации связывали с повышением содержания в сыворотке холестерина и триглицеридов, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов, получающих препарат Сертикан, следует мониторировать с целью выявления гиперлипидемии и при необходимости проводить лечение гиполипидемическими средствами и назначать соответствующую корригирующую диету. Необходимо оценить соотношение риск/польза для пациентов, у которых выявлена гиперлипидемия до начала терапии иммуносупрессивными средствами, включая препарат Сертикан. Также следует оценить соотношение риск/польза продолжения терапии препаратом Сертикан у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией.

Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными ЛС.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Исследования влияния препарата Сертикан на способность к вождению и работе с механизмами не проводились.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.