Экселон

Действующее вещество

Последняя актуализация описания производителем

13.09.2011

Латинское название

Exelon

АТХ

N06DA03 Ривастигмин

Фармакологическая группа

м-, н-Холиномиметики, в т.ч. антихолинэстеразные средства

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Состав и форма выпуска

в пакете из многослойного ламината 1 ТТС; в пачке картонной 3, 7 или 30 пакетов.

Описание лекарственной формы

Круглая ТТС с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями. На подложке пластыря маркировка: «АМСХ» — для ТТС 4,6 мг/сут и «BHDI» — для ТТС 9,5мг/сут.

Фармакологическое действие

антихолинэстеразное

Фармакокинетика

Абсорбция

Абсорбция ривастигмина из ТТС Экселон, происходит медленно. После применения первой дозы препарата время достижения определяемой концентрации ривастигмина составляло 0,5–1 ч. C_maxдостигается через 10–16 ч. После достижения С_maxконцентрация медленно снижается в оставшийся 24-часовой период применения ТТС Экселон.

Равновесная концентрация ривастигмина после замены использованной ТТС Экселон на новую медленно снижается в среднем в течение приблизительно 40 мин, пока абсорбция действующего вещества из вновь наклеенной ТТС Экселон не начинает преобладать над элиминацией. После чего плазменная концентрация ривастигмина начинает медленно подниматься и вновь достигает максимума приблизительно через 8 ч. В равновесном состоянии самая низкая концентрация составляет примерно 50% от максимальной, в противоположность пероральному применению, при котором между приемами очередной дозы концентрация в плазме фактически равна нулю. Сходные временные характеристики плазменной концентрации ривастигмина наблюдались при применении ТТС Экселон, в диапазоне доз от 4,6 до 9,5 мг/сут. Несмотря на то, что экспозиция (С_maxи AUC) ривастигмина очевидно меньше, чем при пероральном применении, ее повышение прямо пропорционально увеличению дозировки ТТС Экселон.

При увеличении дозировки ТТС Экселон от 4,6 до 9,5 мг/сут отмечалось повышение AUC ривастигмина в 2,6 раз.

Относительная разница между C_maxи C_minривастигмина (индекс колебания, ИК) при применении ТТС Экселон, находилась в пределах от 0,58 до 0,77, что значительно меньшее, чем при пероральном применении (ИК от 3,96 до 6,24).

Количество ривастигмина, высвобождающееся в течение 24 ч из ТТС Экселон (доза в мг на 24 ч), не эквивалентно пероральному применению такой же дозы ривастигмина в капсулах (оценка проводилась по экспозиции ривастигмина в плазме крови в течение 24 ч).

При непосредственном сравнении применения 1 дозы препарата ТТС Экселон и капсул для приема внутрь межпопуляционная вариабельность C_maxи AUC_0–24чривастигмина составляла 43 и 49% для ТТС Экселон и 74 и 103% для капсул соответственно. При многократном применении и достижении равновесного состояния межпопуляционная вариабельность C_maxи AUC_0–24чривастигмина у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера была также значительно ниже для ТТС Экселон по сравнению с капсулами для перорального приема: 45 и 43% для пластыря и 71 и 73% для капсул соответственно.

У пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера и массой тела 65 кг равновесная концентрация ривастигмина увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с больными с массой тела 35 кг, в то время как для пациентов с массой тела 100 кг отмечалось снижение равновесной концентрации приблизительно в 2 раза. Влияние массы тела на экспозицию ривастигмина является особенно важным для пациентов с очень низкой массой тела при увеличении дозы препарата.

Ривастигмин хорошо высвобождался из ТТС Экселон в течение 24-часового периода аппликации пластыря на кожу (около 50% от содержания препарата). Наибольший показатель AUC_∞ривастигмина и метаболита NAP266-90 отмечался при наклеивании ТТС Экселон на верхнюю половину спины, грудной клетки или на плечо. При недоступности вышеперечисленных участков тела, возможно наклеивание на область живота и бедра, при этом врач должен учитывать, что AUC ривастигмина при этом снижается примерно на 20–30%.

Не наблюдалось существенной кумуляции ривастигмина или метаболита NAP226-90 в плазме крови у пациентов деменцией при болезни Альцгеймера. Однако плазменная концентрация ривастигмина при втором применении ТТС Экселон была выше, чем в первые сутки.

Распределение

Ривастигмин связывается с белками плазмы в слабой степени (около 40%), легко проникает через ГЭБ. Кажущийся V_ssсоставляет 82,7 л/кг.

Метаболизм

Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизируется с Т_1/2из плазмы крови около 3,4 ч после удаления пластыря. Элиминация ограничивалась степенью абсорбции ривастигмина (flip-flop кинетика), что объясняет увеличение Т_1/2после использования ТТС Экселон (3,4 ч) по сравнению с пероральным или в/в применением (1,4 и 1,7 ч соответственно) препарата. Метаболизм ривастигмина происходит главным образом путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита, который in vitro продемонстрировал минимальную способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (<10%). В соответствии с данными, полученными in vitro и в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома Р450 в минимальной степени вовлечены в метаболизм ривастигмина. Общий плазменный Cl ривастигмина составляет около 130 л/ч после в/в введения в дозе 0,2 мг и снижается до 70 л/ч после в/в введения 2,7 мг, который согласуется с нелинейным, обратно пропорциональным характером фармакокинетики ривастигмина вследствие его элиминации по мере насыщения.

Соотношение AUC_∞метаболита к исходному веществу составляло 0,7 для трансдермального пластыря против 3,5 при пероральном применении, что указывает на меньшую интенсивность метаболизма после накожного применения. Образование меньшего количества метаболита NAP226-90 обусловлено отсутствием пресистемного метаболизма.

Выведение

Ривастигмин выводится, главным образом, почками в виде метаболитов. В неизмененном виде в моче почти не обнаруживается. Через 24 ч после приема выводится более 90% дозы. С калом выводится менее 1% дозы.

Фармакокинетика у больных пожилого возраста. У пожилых пациентов с болезнью Альцгеймера при применении ТТС Экселон не было выявлено изменений биодоступности, связанных с возрастом.

Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции печени. Изучение применения ТТС Экселон у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. У пациентов с легко и умеренно выраженными печеночными нарушениями после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение C_maxпримерно на 60% и AUC более чем в 2 раза по сравнению со здоровыми лицами.

Фармакокинетика у пациентов с нарушением функции почек. Изучение применения ТТС Экселон у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.

У пациентов с болезнью Альцгеймера и умеренно выраженным нарушением функции почек после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение C_maxи AUC более чем в 2 раза по сравнению со здоровыми лицами; однако у больных с болезнью Альцгеймера и тяжелым нарушением функции почек изменений C_maxи AUC не наблюдалось.

Фармакодинамика

Ривастигмин, являясь селективным ингибитором ацетил- и бутирилхолинэстеразы головного мозга карбаматного типа, замедляет разрушение ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами, и улучшает нейротрансмиссию. Препарат селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе, и, таким образом, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Ривастигмин оказывает положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, в частности, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. Кроме того, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, накопление которого приводит к формированию амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.

Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента.

У молодых здоровых мужчин при применении ривастигмина в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинно-мозговой жидкости (СМЖ) снижается приблизительно на 40% в течение первых 1,5 ч. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходному уровню примерно через 9 ч. Ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ также имеет обратимый характер, активности фермента восстанавливается до исходного уровня через 3,6 ч.

У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз до 6 мг 2 раза в сутки (максимальная доза). Ингибирование бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; доза 6 мг 2 раза в сутки вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект препарата сохранялся на протяжении 12 мес терапии (максимальный изученный период).

Были показаны статистически значимые корреляции между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом, именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции.

Применение ТТС Экселон у больных с легкой и умеренной выраженностью деменции при болезни Альцгеймера (10–20 баллов по краткой шкале оценки психического статуса, Mini Mental State Examination, MMSE). приводит к значимому улучшению когнитивных функций (внимания, памяти, речи и др.), функционального статуса и активности в повседневной жизни, а также к снижению степени тяжести заболевания и выраженности психических и поведенческих проявлений (таких как ажитация, плаксивость, иллюзии, галлюцинации и др.).

Показания

Слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа (болезнь Альцгеймера, в т.ч. вероятная).

Противопоказания

повышенная чувствительность к ривастигмину, другим производным карбамата или прочим ингредиентам, входящим в состав препарата;

дети (применение ривастигмина у детей не изучалось, поэтому назначать препарат не рекомендуется).

С осторожностью:

синдром слабости синусного узла или нарушения проводимости (синоатриальная и AV блокада);

обструкция мочевыводящих путей и судорожный синдром (холинергическая стимуляция может повышать секрецию соляной кислоты в желудке, приводить к усилению обструкции мочевыводящих путей и обострению судорожного синдрома);

бронхиальная астма или обструктивные заболевания дыхательных путей в анамнезе (как и другие холиномиметики);

пациенты с массой тела менее 50 кг (отмечалось более частое развитие неблагоприятных явлений и прекращение терапии препаратом вследствие развития нежелательных реакций);

клинически выраженная печеночная дисфункция (может отмечаться более частое развитие нежелательных явлений).

У вышеуказанных пациентов следует с осторожностью проводить подбор дозы препарата при превышении дозы ривастигмина (ТТС Экселон 9,5 мг/сут).

Применение при беременности и кормлении грудью

Экспериментальные данные показали, что ривастигмин не имеет тератогенных свойств. Однако безопасность применения ривастигмина при беременности у человека до настоящего времени не установлена, поэтому препарат можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникает ли ривастигмин в грудное молоко. Поэтому во время применения препарата следует отказаться от кормления грудью.

Побочные действия

Общая частота развития нежелательных явлений (НЯ) на фоне терапии ТТС Экселон (50,5%) была ниже по сравнению с пероральной терапией с использованием капсул в суточной дозе 3–12 мг (63,3%) (для сравнения, в группе плацебо — этот показатель составлял 46%).

Наиболее частыми были нежелательные явления со стороны пищеварительной системы. Тошнота (7,2%) и рвота (6,2%) отмечались значительно реже при применении ТТС Экселон 9,5 мг/сут по сравнению с капсулами для приема внутрь, 23,1 и 17% соответственно (в группе плацебо те же показатели составляли 5 и 3,3%).

Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов (291 человек) с деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию ТТС Экселон (все дозировки) оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, ≤1/10), иногда (≥1/1000, ≤1/100).

Инфекции и инвазии: часто — инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны метаболизма и обмена веществ: часто — анорексия.

Психические нарушения: часто — тревожность, депрессия, делирий.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, обморок; очень редко — экстрапирамидные нарушения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — брадикардия, нарушения мозгового кровообращения.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота; диарея, диспепсия, боль в животе; иногда — язва желудка.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь.

Со стороны организма в целом и реакции в месте прикрепления трансдермального пластыря: часто — эритема, отек и зуд, раздражение, воспаление в месте наклеивания, повышенная утомляемость, астения, повышение температуры тела, снижение массы тела.

В клинических исследованиях при применении препарата в дозах выше 9,5 мг/сут нижеуказанные НЯ отмечались значительно чаще, чем в группах ТТС Экселон 9,5 мг/сут и плацебо: головокружение, бессонница, возбуждение, снижение аппетита, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность (возможно связанные с повышением дозы). Частота этих НЯ на фоне терапии ТТС Экселон 9,5 мг/сут была сходной с таковой в группе плацебо.

Раздражение кожи. При применении ТТС Экселон наиболее часто отмечалось покраснение кожи (эритема) в месте аппликации, обычно исчезающее у большинства пациентов в течение 24 ч. В клинических исследованиях при применении ТТС Экселон 9,5 мг/сут отмечалось легкое (21,8%), умеренное (12,5%), выраженное (6,5%) покраснением кожи, зуд легкой (11,9%), умеренной (7,3%) и выраженной (5%) степени.

На фоне терапии ТТС Экселон 9,5 мг/сут зуд и эритема наблюдались у 1,7% и 1,1% пациентов соответственно. Большинство кожных реакций развивались только в области аппликации ТТС. При применении ТТС Экселон 9,5 мг/сут прекращение лечения препаратом из-за развития дерматологических реакций отмечалось только в 2,4% случаев.

Взаимодействие

Специального изучения взаимодействия ТТС Экселон с другими ЛС не проводилось.

Ривастигмин метаболизируется преимущественно путем гидролиза при участии эстераз. Метаболизм ривастигмина при участии основных изоферментов цитохрома Р450 происходит в минимальной степени. Таким образом, фармакокинетических взаимодействий ривастигмина с другими ЛС, метаболизирующимися с участием данных ферментов, не предвидится.

У здоровых добровольцев фармакокинетического взаимодействия между ривастигмином и дигоксином, варфарином, диазепамом или флуоксетином выявлено не было. Вызванное варфарином увеличение ПВ при назначении ривастигмина не изменялось. При одновременном применении ривастигмина и дигоксина неблагоприятного влияния на внутрисердечную проводимость отмечено не было.

Одновременное применение ривастигмина с такими часто используемыми препаратами, как антациды, противорвотные средства, пероральные гипогликемические препараты, антигипертензивные средства центрального действия, бета-адреноблокаторы, БКК, препараты, оказывающие положительное инотропное действие, антиангинальные средства, эстрогены, анальгетики, включая НВПС, бензодиазепины и антигистаминные средства, не сопровождалось какими-либо изменениями кинетики ривастигмина или повышением риска возникновения клинически значимых НЯ.

Поскольку ривастигмин оказывает влияние на холинергические структуры, его не следует назначать вместе с холиномиметическими препаратами, а при его одновременном назначении с антихолинергическими препаратами следует учитывать разнонаправленность действия этих препаратов и ТТС Экселон.

При проведении анестезии ривастигмин, являясь ингибитором холинэстеразы, может усиливать эффекты деполяризующих миорелаксантов (миорелаксантов сукцинилхолинового типа).

Передозировка

Симптомы: случайная передозировка препарата в большинстве случаев не сопровождалась какими-либо клиническими проявлениями; практически все пациенты продолжали лечение ривастигмином. При передозировке отмечались тошнота, рвота, диарея, выраженное повышение АД, галлюцинации. Учитывая ваготонический эффект ингибиторов холинэстеразы на частоту ЧСС, нельзя исключить возникновение брадикардии и/или обморочных состояний. В одном случае было принято 46 мг препарата. После консервативного лечения через 24 ч наблюдалось полное выздоровление.

Данных о передозировке при применении ТТС Экселон нет.

Лечение: поскольку T_1/2ривастигмина из плазмы составляет около 3,4 ч, а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы составляет около 9 ч, в случаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется не применять ТТС Экселон в течение последующих 24 ч. Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть вопрос о применении противорвотных средств. При возникновении других нежелательных явлений при необходимости проводят соответствующее симптоматическое лечение.

При значительной передозировке может быть применен атропина сульфат, начальная доза которого составляет 0,03 мг/кг в/в; последующее дозирование зависит от клинического эффекта. Применение скополамина в качестве антидота не рекомендуется.

Способ применения и дозы

Трансдермально.

Терапию препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с деменцией Альцгеймеровского типа.

Количество содержащегося и высвобождающегося ривастигмина в зависимости от дозировки ТТС Экселон представлено в таблице.

Таблица

Количество содержащегося и высвобождающегося ривастигмина в зависимости от дозировки ТТС Экселон

Начальная доза. Лечение препаратом следует начинать с применения ТТС Экселон 4,6 мг/сут 1 раз в день.

После 4 нед лечения, при хорошей переносимости, доза препарата может быть увеличена путем применения ТТС Экселон 9,5 мг/сут.

Поддерживающаяся доза. Для продолжительного лечения при наличии терапевтической эффективности у пациента рекомендуется применение ТТС Экселон 9,5 мг/сут.

У некоторых пациентов для достижения терапевтического эффекта может потребоваться повышение дозы препарата.

Следует временно прекратить терапию препаратом в случае возникновения нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы и/или ухудшения существующих экстрапирамидных симптомов (в т.ч. тремора) до их разрешения. Если перерыв в применении препарата составил несколько дней и более, возобновлять лечение следует с начальной дозы (ТТС Экселон 4,6 мг/сут) для уменьшения риска возобновления побочных реакций (например тяжелой рвоты).

Если НЯ сохраняются, суточную дозу препарата следует снизить до предыдущей хорошо переносимой больным дозы.

Пациенты, лечение ривастигмином которых проводилось в виде капсул или раствора для приема, внутрь могут перейти на лечение ТТС Экселон, следующим образом:

- у больных, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе менее 6 мг/сут, лечение следует начинать с применения ТТС Экселон 4,6 мг/сут.

- у больных, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе 6-12 мг/сут, лечение можно начинать сразу с применения ТТС Экселон 9,5 мг/сут.

Лечение ТТС Экселон рекомендуется начинать на следующий день после применения последней пероральной дозы ривастигмина.

У пациентов с нарушениями функции почек или печени коррекции режима дозирования ТТС Экселон не требуется.

Ривастигмин не рекомендуется применять у детей и подростков младше 18 лет.

Инструкция по применению

Внимание! Единовременно можно использовать только одну ТТС Экселон. Каждую последующую ТТС Экселон следует наклеивать только после удаления предыдущей.

ТТС Экселон нельзя резать или делить на части, а также повреждать любым способом.

Куда прикреплять ТТС Экселон :

- ТТС Экселон наклеивают на чистую, сухую, неповрежденную кожу с минимальным волосяным покровом в верхней или нижней половине туловища, предплечья или грудной клетки, на участках, где система не будет соприкасаться с плотно прилегающей одеждой;

- не следует использовать кремы, лосьоны, масла, пудру и другие средства по уходу за кожей в области прикрепления препарата во избежание его отклеивания;

- ТТС Экселон нельзя наклеивать на покрасневшую, покрытую сыпью, раздраженную или поврежденную кожу.

Во избежание раздражения кожи каждую последующую ТТС Экселон следует наклеивать на другой участок кожи (можно в пределах одной и той же анатомической области). Например если вы прикрепили ТТС Экселон на область живота справа, то в следующий раз разместите систему слева.

На один и тот же участок кожи ТТС может быть наклеена только с интервалом в 1 нед.

Как прикреплять ТТС Экселон :

- препарат извлекают из запаянного пакета непосредственно перед применением;

- для извлечения ТТС Экселон следует разрезать или разорвать пакет по обозначенной пунктиром линии или бороздке;

- клейкая сторона ТТС Экселон покрыта защитной пленкой;

- следует аккуратно снять защитную пленку, предохраняющую клейкую сторону ТТС Экселон, не касаясь клейкой поверхности пальцами;

- сразу после удаления защитной пленки следует наклеить ТТС Экселон на кожу верхней или нижней половины туловища, предплечья или грудной клетки;

- после прикрепления ТТС к коже необходимо снять другой защитный слой;

- следует плотно прижать ладонью ТТС Экселон в месте прикрепления на 30 сек. Необходимо убедиться, что система плотно прилегает к коже, особенно по краям;

- при необходимости после наклеивания рекомендуется написать на ТТС тонкой шариковой ручкой дату прикрепления (например день недели).

ТТС Экселон представляет собой тонкий, непрозрачный, пластичный пластырь для наклеивания на кожу.

Препарат следует использовать сразу после извлечения из запаянного пакета.

ТТС Экселон необходимо носить постоянно и заменить на новую через 24 ч.

Прикрепление ТТС на различные участки кожи позволяет выбрать наиболее удобные области тела, где система не будет соприкасаться с плотно прилегающей одеждой.

Как удалять ТТС Экселон : следует отогнуть один из уголков и быстрым движением снять ТТС.

Как утилизировать использованную ТТС Экселон :

- следует согнуть использованную ТТС пополам и соединить клейкие части между собой;

- следует поместить использованную ТТС Экселон в пакет. Пакет с использованной ТТС следует выбросить в недоступном для детей месте. После утилизации препарата необходимо помыть руки с мылом.

Условия ношения ТТС Экселон (водные процедуры, длительное пребывание вблизи источников тепла):

- ТТС Экселон не отклеивается при водных процедурах (душ, ванны, бассейн). Возможно плавать прикрепив ТТС под купальным костюмом. Во время водных процедур необходимо убедиться, что система плотно прилегает к коже, особенно по краям;

- больным, использующим ТТС Экселон, не следует длительно находиться вблизи любых внешних источников тепла (избыточное солнечное излучение, сауны, солярии).

Что делать если ТТС Экселон отклеилась: если ТТС Экселон отклеился его необходимо заменить новой ТТС до конца дня. На следующий день следует как обычно прикрепить новую ТТС Экселон.

Особые указания

Частота развития и тяжесть побочных эффектов обычно повышается при увеличении дозы ривастигмина, особенно в период изменения дозы.

Выраженность таких нежелательных явлений со стороны ЖКТ, как тошнота и рвота, наблюдающихся в начале лечения или при повышении дозы препарата, может уменьшаться при снижении дозы ривастигмина.

Если терапия препаратом Экселон прерывается на несколько дней, следует опять начинать титрацию с ТТС Экселон 4,6 мг/сут.

Поскольку у пациентов с болезнью Альцгеймера на фоне терапии ингибиторами холинэстеразы, включая ривастигмин, может отмечаться снижение массы тела, во время терапии ТТС Экселон необходимо контролировать вес больного.

Воздействие на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. У пациентов, получавших терапию ривастигмином, возможно развитие головокружения и бессонницы, особенно в начале лечения или при изменении дозы препарата. Способность пациента с деменцией, получающего лечение препаратом, управлять автотранспортом и/или работать с механизмами должна регулярно оцениваться лечащим врачом.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Срок годности

2 года.