Винорелбин

Русское название

Винорелбин

Латинское название

Vinorelbine

Химическое название

3',4'-Дидегидро-4'-дезокси-8'-норвинкалейкобластин (в виде тартрата 1:2)

Брутто-формула

C₄₅H₅₄N₄O₈

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства растительного происхождения

Нозологическая классификация (МКБ-10)

C34	Злокачественное новообразование бронхов и легкого
C50	Злокачественные новообразования молочной железы
C61	Злокачественное новообразование предстательной железы

Код CAS

71486-22-1

Характеристика

Противоопухолевое средство растительного происхождения. Полусинтетическое производное винбластина — алкалоида барвинка розового (Vinca rosea L.). Винорелбина дитартрат — бело-желтый или светло-коричневый аморфный порошок. Растворимость в дистиллированной воде > 1000 мг/мл.

Фармакология

Фармакологическое действие- противоопухолевое, цитостатическое.

Противоопухолевый эффект винорелбина опосредован преимущественно его действием на микротрубочки. Связывается с тубулином, ингибирует его полимеризацию и тормозит образование митотического веретена. Подобно другим винкаалкалоидам может влиять на метаболизм аминокислот, цАМФ, глютатиона, активность кальмодулинзависимой Ca²⁺транспортной АТФазы, клеточное дыхание, биосинтез нуклеиновых кислот и липидов. После в/в введения прослеживаются 3 фазы изменения плазменного уровня: начальное быстрое понижение (распределение препарата в ткани), постепенное продолжающееся уменьшение концентрации (биотрансформация и экскреция) и продолжительная терминальная фаза (медленное высвобождение из тканей). Т_1/2в 3 фазе составляет 27,7–43,6 ч, плазменный клиренс — 0,97–1,26 л/ч/кг. Равновесный объем распределения — 25,4–40,1 л/кг. Связывание с белками плазмы — 79,6–91,2%. Хорошо проникает в ткани и задерживается в них длительное время. Метаболизируется в печени, один из метаболитов — дезацетилвинорельбин, обладает противоопухолевой активностью. Экскретируется преимущественно кишечником с желчью.

Применение

Немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы; рак предстательной железы, резистентный к гормонотерапии (в комбинации с малыми дозами пероральных ГК).

Противопоказания

Гиперчувствительность, выраженные нарушения функции печени, выраженное угнетение функции костного мозга (исходное число нейтрофилов <1000 клеток/мкл крови, тромбоцитопения), острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), беременность, кормление грудью.

Ограничения к применению

Детский возраст (возможность применения у детей не изучена).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA — D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): боль в грудной клетке, повышение/снижение АД, тахикардия, гранулоцитопения, нейтропения, анемия; редко — инфаркт миокарда, отек легких, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы и органов чувств: снижение или выпадение глубоких сухожильных рефлексов, парестезия, гиперестезия, слабость в нижних конечностях, боль в челюстях, головная боль.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, запор/диарея, дисфагия, мукозит, панкреатит, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, парез кишечника; редко — паралитическая непроходимость кишечника.

Со стороны респираторной системы: затруднение дыхания, одышка, бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Прочие: алопеция, миалгия, артралгия, приливы крови к лицу, гиперкреатинемия, гипонатриемия, геморрагический цистит, синдром неадекватной секреции АДГ; местные реакции — боль или покраснение в месте инъекции; при экстравазации — воспаление подкожной клетчатки, флебит, некроз окружающих тканей в месте введения.

Взаимодействие

При использовании винорелбина в сочетании с митомицином возможно развитие острой дыхательной недостаточности (необходимо соблюдать осторожность). При применении совместно с паклитакселом повышается риск нейротоксичности, с цисплатином — усиливается гранулоцитопения. Применение на фоне лучевой терапии приводит к усилению угнетения костного мозга.

На фоне винорелбина (подавляет естественные защитные механизмы) выработка антител в организме в ответ на введение инактивированных вирусных вакцин может снижаться. При введении живых вирусных вакцин возможна интенсификация репликации вируса, усиление побочных/неблагоприятных эффектов вакцинации и/или снижение выработки АТ. Иммунизацию следует проводить с согласия врача, назначающего винорелбин. Интервал между прекращением применения иммунодепрессанта и восстановлением способности реагировать на вакцину варьирует от 3 мес до 1 г.

Передозировка

Симптомы: острая гранулоцитопения с риском развития инфекционных осложнений, периферическая нейротоксичность.

Лечение: госпитализация больного, переливание консервированной смеси гранулоцитов, введение колониестимулирующих факторов для улучшения гранулоцитопоэза, антибактериальная терапия инфекции. Специфический антидот неизвестен.

Способ применения и дозы

В/в (в течение 5–10 мин), предварительно разводят 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы. Доза при монотерапии — 25–30 мг/м²1 раз в неделю. При полихимиотерапии доза и частота введения винорелбина зависят от конкретной программы противоопухолевой терапии.

Меры предосторожности

Вводят только в/в. Следует избегать инъецирования препарата в окружающие ткани (вызывает боль и некроз). При попадании в глаза требуется немедленное и тщательное промывание. До и во время лечения необходим динамический контроль показателей периферической крови, в т.ч. определение числа лейкоцитов, гранулоцитов и уровня гемоглобина, а также постоянное наблюдение за биохимическими показателями функции печени (определение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, уровня билирубина в сыворотке). При понижении уровня нейтрофилов <1500 клеток/мкл или тромбоцитопении <75000 клеток/мкл крови лечение временно прекращают до нормализации количества нейтрофилов и тромбоцитов. Если из-за гематологической токсичности пришлось воздержаться от 3 еженедельных введений препарата, применение винорелбина рекомендуется прекратить. Для предотвращения выраженного гепатотоксического эффекта не рекомендуется сочетать с лучевой терапией на область печени. Особенная осторожность требуется при лечении пациентов с нарушением функции печени и почек. Медицинский персонал, соприкасающийся с препаратом, должен соблюдать меры индивидуальной безопасности, принятые при работе с токсическими химическими веществами. Необходимо избегать случайного попадания препарата в глаза. При попадании на слизистую оболочку глаз требуется немедленное и тщательное промывание.

Год последней корректировки

2011

Взаимодействия с другими действующими веществами

Амиодарон	На фоне амиодарона, ингибирующего CYP3A, увеличивается вероятность развития побочных эффектов.
Бусульфан	На фоне винорелбина увеличивается риск развития веноокклюзионной болезни печени.
Дакарбазин	На фоне винорелбина увеличивается риск проявления гепатотоксичности.
Доксорубицин	Усиливает (взаимно) риск проявления токсичности.
Итраконазол	Итраконазол, ингибируя CYP3A4, замедляет биотрансформацию, увеличивает концентрацию в тканях и повышает вероятность развития побочных эффектов.
Кетоконазол	Кетоконазол, ингибируя CYP3A, замедляет биотрансформацию, повышает концентрацию в тканях и увеличивает вероятность развития побочных эффектов.
Кларитромицин	Кларитромицин, ингибируя CYP3A, замедляет биотрансформацию, увеличивает концентрацию в тканях и может стать причиной тяжелых побочных эффектов.
Митомицин	На фоне винорелбина может развиваться острая реакция со стороны легких; при сочетанном назначении необходима осторожность.
Паклитаксел	На фоне винорелбина увеличивается риск развития нейропатии; при одновременном или последовательном назначении необходима осторожность.
Флувоксамин	Флувоксамин, ингибируя CYP3A, увеличивает концентрацию в тканях и может быть причиной более ранних и/или более тяжелых побочных эффектов.
Флуконазол	Флуконазол, ингибируя CYP3A, замедляет элиминацию, повышает концентрацию в тканях и увеличивает вероятность развития побочных эффектов.
Циметидин	Циметидин, ингибируя CYP3A, увеличивает концентрацию в тканях и может быть причиной более ранних и/или более тяжелых побочных эффектов.
Эритромицин	Эритромицин, угнетая активность фермента CYP3A, замедляет биотрансформацию, увеличивает концентрацию в тканях и может стать причиной тяжелых побочных эффектов.