Гепарин натрия

Русское название

Гепарин натрия

Латинское название

Heparin sodium

Химическое название

Мукополисахарид эфира полисерной кислоты

Фармакологическая группа

Антикоагулянты

Код CAS

9041-08-1

Характеристика

Антикоагулянт прямого действия.

Получают из легких крупного рогатого скота или слизистой оболочки тонкого кишечника свиней. Гепарин натрия — аморфный порошок от белого до серовато-коричневого цвета, без запаха, гигроскопичен. Растворим в воде и физиологическом растворе, pH 1% водного раствора 6–7,5. Практически нерастворим в этаноле, ацетоне, бензоле, хлороформе, эфире. Активность определяют биологическим методом по способности удлинения времени свертывания крови и выражают в единицах действия.

Фармакология

Фармакологическое действие- антикоагулянтное.

Связывается антитромбином III, вызывает конформационные изменения в его молекуле и ускоряет комплексирование антитромбина III с серинпротеазами системы коагуляции; в результате блокируется тромбин, ферментативная активность активированных факторов IX, X, XI, XII, плазмина и калликреина.

Связывает тромбин; эта реакция имеет электростатическую природу и в значительной степени зависит от длины молекулы гепарина; только небольшая часть молекулы гепарина имеет сродство с АТIII, что и обеспечивает в основном его антикоагуляционную активность. Торможение тромбина антитромбином — медленный процесс; образование комплекса гепарин-АТIII значительно ускоряется за счет прямого связывания гепарина гамма-аминолизиловыми частями молекулы АТIII и вследствие взаимодействия между тромбином (через серин) и комплексом гепарин-АТIII (через аргинин); после завершения реакции торможения тромбина гепарин высвобождается из комплекса гепарин-АТIII и может снова использоваться организмом, а остающиеся комплексы удаляются эндотелиальной системой; снижает вязкость крови, уменьшает проницаемость сосудов, стимулированную брадикинином, гистамином и другими эндогенными факторами, и препятствует таким образом развитию стаза; на поверхности клеток эндотелия обнаружены специальные рецепторы для эндогенных аналогов гепарина; гепарин способен сорбироваться на поверхности мембран эндотелия и форменных элементов крови, увеличивая их отрицательный заряд, что препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов; молекулы гепарина, имеющие низкое сродство с АТIII, вызывают торможение гиперплазии гладких мышц, в т.ч. за счет торможения адгезии тромбоцитов с угнетением высвобождения фактора роста этих клеток, подавляют активацию липопротеидлипазы, чем препятствуют развитию атеросклероза; гепарин связывает некоторые компоненты системы комплемента, понижая ее активность, препятствует кооперации лимфоцитов и образованию иммуноглобулинов, связывает гистамин, серотонин — все это обусловливает противоаллергический эффект; взаимодействует с сурфактантом, снижая его активность в легких; обладает влиянием на эндокринную систему — подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона; в результате взаимодействия с ферментами может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы, пируваткиназы, РНК-полимеразы, пепсина.

У больных с ИБС (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) уменьшает риск развития острых тромбозов коронарных артерий, инфаркта миокарда и внезапной смерти. Снижает частоту повторных инфарктов и летальность больных, перенесших инфаркт миокарда. В высоких дозах эффективен при эмболиях легочных сосудов и венозном тромбозе, в малых — для профилактики венозных тромбоэмболий, в т.ч. после хирургических операций; при в/в введении свертывание крови замедляется почти сразу, при в/м — через 15–30 мин, при п/к — через 40–60 мин, после ингаляции максимум эффекта — через сутки; продолжительность антикоагуляционного эффекта соответственно — 4–5 ч, 6 ч, 8 ч, 1–2 нед, терапевтический эффект — предотвращение тромбообразования — сохраняется значительно дольше. Дефицит антитромбина III в плазме или в месте тромбоза может ограничить антитромботический эффект гепарина.

Наиболее высокая биодоступность отмечается при в/в введении; при п/к введении биодоступность низкая, C_maxв плазме достигается через 2–4 ч; T_1/2из плазмы составляет 1–2 ч; в плазме находится в основном в связанном с белками состоянии; интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы, концентрируется в печени и селезенке. При ингаляционном способе введения поглощается альвеолярными макрофагами, эндотелием капилляров, больших кровеносных и лимфатических сосудов: эти клетки являются основным местом депонирования гепарина, из которого он постепенно высвобождается, поддерживая определенный уровень в плазме; подвергается десульфатации под влиянием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов, включающейся в метаболизм гепарина на более поздних этапах; десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты. Экскреция происходит через почки в виде метаболитов, и только при введении высоких доз возможна экскреция в неизмененном виде. Не проходит через плацентарный барьер, не экскретируется в грудное молоко.

При наружном применении незначительное количество гепарина абсорбируется с поверхности кожи в системный кровоток. C_maxв крови отмечается через 8 ч после аппликации.

Применение

Парентерально: нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда; тромбоэмболические осложнения при инфаркте миокарда, операциях на сердце и кровеносных сосудах, тромбоэмболия легочной артерии (в т.ч. при заболеваниях периферических вен), тромбоз коронарных артерий и мозговых сосудов, тромбофлебит (профилактика и лечение); ДВС-синдром, профилактика и терапия микротромбообразования и нарушения микроциркуляции; тромбоз глубоких вен; тромбоз почечных вен; гемолитико-уремический синдром; мерцательная аритмия (в т.ч. сопровождающаяся эмболизацией), митральный порок сердца (профилактика тромбообразования); бактериальный эндокардит; гломерулонефрит; волчаночный нефрит. Профилактика свертывания крови при проведении экстракорпоральных методов (экстракорпоральное кровообращение при операции на сердце, гемосорбция, гемодиализ, перитонеальный диализ, цитаферез), форсированного диуреза; промывание венозных катетеров.

Наружно: мигрирующий флебит (в т.ч. при хронической варикозной болезни и варикозных язвах), тромбофлебит поверхностных вен, местный отек и асептический инфильтрат, осложнения после хирургических операций на венах, подкожная гематома (в т.ч. после флебэктомии), травмы, ушибы суставов, сухожилий, мышечной ткани.

Противопоказания

Гиперчувствительность; для парентерального применения: геморрагический диатез, гемофилия, васкулит, тромбоцитопения (в т.ч. вызванная гепарином в внвмнезе), кровотечение, лейкоз, повышенная проницаемость сосудов, полипы, злокачественные новообразования и язвенные поражения ЖКТ, варикозное расширение вен пищевода, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, острый бактериальный эндокардит, травма (особенно черепно-мозговая), недавно перенесенное хирургическое вмешательство на глазах, мозге и позвоночнике, тяжелые нарушения функции печени и/или почек.

Для наружного применения: язвенно-некротические, гнойные процессы на коже, травматическое нарушение целостности кожных покровов.

Ограничения к применению

Для наружного применения: повышенная склонность к кровоточивости, тромбоцитопения.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности и в период грудного вскармливания возможно только по строгим показаниям.

Категория действия на плод по FDA — C.

Побочные действия

Системные эффекты

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тромбоцитопения (6% больных) — ранняя (2–4 дни лечения) и поздняя (аутоиммунная), в редких случаях с летальным исходом; геморрагические осложнения — кровотечения из ЖКТ или мочевыводящих путей, ретроперитонеальные кровоизлияния в яичники, надпочечники (с развитием острой надпочечниковой недостаточности).

Со стороны органов ЖКТ: снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, повышение уровня трансаминаз в крови.

Аллергические реакции: гиперемия кожи, лекарственная лихорадка, крапивница, сыпь, кожный зуд, бронхоспазм, анафилактоидные реакции, анафилактический шок.

Прочие: при длительном применении — алопеция, остеопороз, кальцификация мягких тканей, угнетение синтеза альдостерона; инъекционные реакции — раздражение, гематома, болезненность при введении.

При наружном применении: гиперемия кожи, аллергические реакции.

Взаимодействие

Эффективность гепарина натрия усиливается ацетилсалициловой кислотой, декстраном, фенилбутазоном, ибупрофеном, индометацином, дипиридамолом, гидроксихлорохином, варфарином, дикумаролом — повышается риск кровотечений (при совместном применении следует соблюдать осторожность), ослабляется — сердечными гликозидами, тетрациклинами, никотином, антигистаминными препаратами, изменяется — никотиновой кислотой.

Совместное применение гепарина натрия (в т.ч. в форме геля) с непрямыми антикоагулянтами может вызвать удлинение ПВ. Увеличивается риск кровотечения при сочетании с диклофенаком и кеторолаком при парентеральном введении (избегать сочетания, включая гепарин в низких дозах). Клопидогрел увеличивает риск кровотечения.

Способ применения и дозы

П/к, в/в, наружно. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от применяемой лекарственной формы, показаний, клинической ситуации и возраста пациента.

Меры предосторожности

Необходим постоянный контроль времени свертывания крови; отмена должна проводиться постепенно.

При наружном применении не следует наносить на открытые раны, на слизистые оболочки. Гель не назначают одновременно с НПВС, тетрациклинами, антигистаминными ЛС.

Год последней корректировки

2011

Взаимодействия с другими действующими веществами

Акривастин	Акривастин снижает антикоагулянтный эффект гепарина натрия.
Ацетилсалициловая кислота	Эффективность гепарина натрия усиливается ацетилсалициловой кислотой — повышается риск кровотечений (при совместном применении следует соблюдать осторожность).
Бензатина бензилпенициллин	Усиливает эффект.
Варфарин	Усиливает (взаимно) эффект, увеличивает риск кровотечений.
Гидроксихлорохин	Увеличивает вероятность кровотечения.
Гидрохлоротиазид + Каптоприл	На фоне гепарина повышается вероятность развития каптоприловой гиперкалиемии.
Дигоксин	Ослабляет эффект.
Диклофенак	Повышает риск геморрагических осложнений; совместное применение требует осторожности.
Дипиридамол	Дипиридамол усиливает антикоагулянтный эффект гепарина натрия.
Доксициклин	Ослабляет эффект.
Ибупрофен	Ибупрофен повышает риск геморрагических осложнений.
Индометацин	Индометацин повышает риск геморрагических осложнений.
Кетопрофен	Кетопрофен повышает риск геморрагических осложнений; совместное применение требует осторожности.
Кеторолак	Кеторолак повышает риск геморрагических осложнений; совместное применение требует осторожности.
Клопидогрел	Клопидогрел повышает (взаимно) эффект и риск геморрагических осложнений.
Лоратадин	Лоратадин снижает антикоагулянтный эффект гепарина натрия.
Мелоксикам	Мелоксикам повышает риск геморрагических осложнений; совместное применение требует осторожности.
Напроксен	Напроксен повышает риск геморрагических осложнений; совместное применение требует осторожности.
Никотиновая кислота	Взаимодействие возможно.
Пироксикам	Пироксикам повышает риск геморрагических осложнений; совместное применение требует осторожности.
Прометазин	Прометазин ослабляет антикоагулянтный эффект гепарина натрия.
Фексофенадин	Фексофенадин ослабляет антикоагулянтный эффект гепарина натрия.
Фенилбутазон	Фенилбутазон повышает риск геморрагических осложнений.
Флурбипрофен	Флурбипрофен повышает риск геморрагических осложнений; совместное применение требует осторожности.
Цетиризин	Цетиризин ослабляет антикоагулянтный эффект гепарина натрия.
Ципрогептадин	Ципрогептадин ослабляет антикоагулянтный эффект гепарина натрия.