Вальпроевая кислота

Русское название

Вальпроевая кислота

Латинское название

Valproic acid

Химическое название

2-Пропилвалериановая кислота (и виде кальциевой, магниевой или натриевой соли)

Брутто-формула

C₈H₁₆O₂

Фармакологическая группа

Нормотимики

Противоэпилептические средства

Нозологическая классификация (МКБ-10)

F31	Биполярное аффективное расстройство
F95	Тики
G40	Эпилепсия
G40.3	Генерализованная идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы
G40.6	Припадки grand mal неуточненные [с малыми припадками [petit mal] или без них]
G40.7	Малые припадки [petit mal] неуточненные без припадков grand mal
R25.2	Судорога и спазм

Код CAS

99-66-1

Характеристика

Белый мелкокристаллический порошок. Легко растворим в воде и спирте.

Фармакология

Фармакологическое действие- противоэпилептическое, миорелаксирующее, седативное.

Ингибируя ГАМК-трансферазу, повышает содержание в ЦНС гамма-аминомасляной кислоты, что и обусловливает снижение порога возбудимости и уровня судорожной готовности моторных зон головного мозга. При приеме внутрь диссоциирует до вальпроат-иона, который всасывается в плазму крови. Пища снижает скорость абсорбции. C_maxв плазме определяется через 1–4 ч. Терапевтическая концентрация в крови составляет 50–100 мкг/мл (может быть значительно выше или ниже, в зависимости от проницаемости ГЭБ у данного пациента). Связывание с белками плазмы крови — около 90%. Метаболизируется в печени: большая часть глюкуронидируется, меньшая — окисляется с участием либо микросомальных ферментов, либо в митохондриях гепатоцитов (бета-окисление). T_1/2колеблется от 6 до 16 ч и зависит в основном от активности микросомальных ферментов печени. Метаболиты и конъюгаты выводятся почками. Небольшое количество вальпроевой кислоты выделяется с молоком.

Применение

Различные формы генерализованных припадков: малые (абсансы), большие (судорожные) и полиморфные; используется при фокальных припадках, детском тике.

Противопоказания

Гиперчувствительность, в т.ч. «семейная» (смерть близких родственников на фоне приема вальпроевой кислоты), заболевания печени и поджелудочной железы (у части пациентов возможно значительное снижение метаболизма в печени), геморрагический диатез.

Ограничения к применению

Детский возраст (одновременное назначение нескольких противосудорожных средств), аплазия костного мозга.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано в I триместре беременности. Возможно во II и III триместре беременности, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Категория действия на плод по FDA — D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Тошнота, рвота, диарея, боль в желудке, анорексия или повышение аппетита, нарушения функций печени, сонливость, тремор, парестезии, спутанность сознания, периферические отеки, кровотечение, лейкопения, тромбоцитопения. При длительном приеме — временное выпадение волос.

Взаимодействие

Эффект усиливают другие противосудорожные, седативные и снотворные препараты. Диспептические расстройства развиваются реже на фоне спазмолитиков и обволакивающих средств. Алкоголь и другие гепатотоксичные средства увеличивают вероятность поражения печени, антикоагулянты или ацетилсалициловая кислота — риск кровотечений.

Способ применения и дозы

Внутрь, во время или сразу после еды. Суточная доза для взрослых в начале лечения составляет 0,3–0,6 г, в течение 1–2 нед ее постепенно повышают до 0,9–1,5 г, разовая доза для взрослых — 0,3–0,45 г. Суточная доза для детей — 15–50 мг/кг (в начале — 15 мг/кг, затем постепенное повышение на 5–10 мг/кг в неделю).

Год последней корректировки

1998

Взаимодействия с другими действующими веществами

Алпразолам	На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Амитриптилин	На фоне вальпроевой кислоты (ускоряет биотрансформацию) снижается клиренс и увеличивается содержание в крови.
Ацетилсалициловая кислота	Увеличивает уровень свободной фракции в плазме (вытесняет из связи с белками). На фоне вальпроевой кислоты повышается антиагрегантный эффект и возрастает риск кровотечений.
Бупренорфин	На фоне вальпроевой кислоты возрастает угнетение ЦНС.
Буспирон	На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Варфарин	На фоне вальпроевой кислоты усиливается антиагрегантный эффект.
Галоперидол	Ослабляет эффект (может снижать судорожный порог). Усиливает (взаимно) депрессивный эффект.
Гидроксизин	На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Диазепам	На фоне вальпроевой кислоты почти вдвое увеличивается содержание свободной фракции в крови (показано на здоровых волонтерах), снижается клиренс и V_ss.
Дикалия клоразепат	На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Диритромицин	Как ингибитор ферментной системы CYP450 замедляет биотрансформацию, повышает концентрацию в крови и усиливает эффект.
Дроперидол	На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Зидовудин	На фоне вальпроевой кислоты, подавляющей активность глюкуронозилтрансфераз, снижается клиренс (на 38%).
Золпидем	На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Изофлуран	На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Имипрамин	На фоне вальпроевой кислоты может вызвать генерализованные эпилептические припадки.
Карбамазепин	Индуцируя микросомальные ферменты печени, увеличивает клиренс и снижает содержание в плазме. На фоне вальпроевой кислоты, ингибирующей CYP3A4, замедляется биотрансформация, повышается уровень активного метаболита карбамазепина — 10,11-эпоксида (подавляется его распад).
Кветиапин	На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Кетамин	На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Кларитромицин	Как ингибитор ферментной системы CYP450 замедляет биотрансформацию, повышает концентрацию в крови и усиливает эффект.
Клозапин	Снижает порог судорожной активности. На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Клоназепам	Совместное назначение может вызывать состояние абсанса (у пациентов с припадками такого типа в анамнезе).
Кодеин	На фоне вальпроевой кислоты возрастает угнетение ЦНС.
Ламотриджин	На фоне вальпроата увеличивается T_1/2(вследствие ингибирования ферментов печени и замедления метаболизма) до 70 ч (у детей — до 45–55 ч) и усиливаются эффекты, в т.ч. побочные.
Левокарнитин	На фоне вальпроевой кислоты повышается потребность в карнитине.
Лоразепам	На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС, почти вдвое снижается Cl и более чем вдвое скорость образования глюкуронида.
Мапротилин	Снижает порог судорожной активности. Усиливает (взаимно) депрессивный эффект.
Метогекситал	На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Мефлохин	Ускоряет биотрансформацию и снижает уровень в крови.
Мидазолам	На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Оксазепам	На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Оланзапин	На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Перфеназин	На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Примидон	На фоне вальпроевой кислоты возможно тяжелое угнетение ЦНС, вызываемое фенобарбиталом, образующимся из примидона.
Прометазин	На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Пропофол	На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Ремифентанил	На фоне вальпроевой кислоты возрастает угнетение ЦНС.
Рисперидон	На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Рифампицин	Индуцирует биотрансформацию и увеличивает клиренс.
Темазепам	На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Тиоридазин	На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Толбутамид	В присутствии вальпроевой кислоты увеличивается содержание несвязанной с белком фракции (показано in vitro).
Топирамат	Несколько снижает (взаимно) концентрацию в крови.
Трифлуоперазин	На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Фенитоин	Индуцирует ферменты биотрансформации, особенно глюкуронозилтрансферазы, увеличивает клиренс. На фоне вальпроевой кислоты повышается концентрация свободной фракции в крови (фенитоин вытесняется из связи с белками) и снижается скорость деградации. При сочетанном применении возрастает риск развития внезапных судорожных припадков.
Фенобарбитал	Индуцируя активность печеночных ферментов, в т.ч. глюкуронозилтрансфераз, увеличивает клиренс. На фоне вальпроевой кислоты подавляется биотрансформация, удлиняется T_1/2и снижается плазменный клиренс. При совместном применении необходима осторожность — существует опасность выраженного угнетения ЦНС.
Фентанил	На фоне вальпроевой кислоты возрастает угнетение ЦНС.
Флуразепам	На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Флуфеназин	На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Хлордиазепоксид	На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Хлорпромазин	Увеличивает уровень в плазме. На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Хлорпротиксен	На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Энфлуран	На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Эстазолам	На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Этанол	Этанол увеличивает вероятность поражения печени. На фоне вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.
Этосуксимид	На фоне вальпроевой кислоты подавляется биотрансформация и может повышаться уровень в крови.