Циклоспорин
Русское название
Циклоспорин
Латинское название
Ciclosporin
Химическое название
[R-[R*,S*-(E)]]-Циклич.(L-аланил-D-аланил-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-валил-3-гидрокси-N,4-диметил-L-2-амино-6-октеноил-L-альфа-аминобутирил-N-метилглицил-N-метил-L-лейцил-L-валил-N-метил-L-лейцил)
Брутто-формула
C62H111N11O12
Фармакологическая группа
Код CAS
59865-13-3
Фармакология
Фармакологическое действие- иммунодепрессивное.
Специфически и обратимо ингибирует G0и G1фазы клеточного цикла иммунокомпетентных лимфоцитов, особенно Т-хелперов, подавляет образование и выход из клеток интерлейкина−2 и его связывание со специфическими рецепторами. Нарушает дифференцировку и пролиферацию Т-клеток, участвующих в отторжении трансплантата.
Достаточно быстро и полно всасывается из ЖКТ. Время достижения Cmaxпосле перорального приема варьирует от 1 до 6 ч. Абсолютная биодоступность — 20–50%. Связывание с белками плазмы (преимущественно липопротеинами) — около 90%. Распределяется главным образом вне кровяного русла, хотя и обнаруживается в эритроцитах, гранулоцитах, лимфоцитах. Кажущийся объем распределения — 3,5 л/кг. В печени при участии цитохром P450-зависимой монооксигеназной системы гидроксилируется и N-деметилируется. Все метаболиты (более 15) содержат интактную исходную пептидную основу, у некоторых сохраняется слабая иммуносупрессивная активность. T1/2варьирует — от 6,3 ч до 20,4 ч. Выводится преимущественно с желчью, в моче обнаруживается около 6% дозы, менее 1% — в неизмененном виде.
Повышает (особенно в комбинации с преднизолоном и азатиоприном) выживаемость после трансплантации трупной почки и уменьшает частоту кризов отторжения и реакций «трансплантат против хозяина». Удлиняет сохранность аллогенных трансплантатов кожи, сердца, легких и других органов. Эффективен при пересадке костного мозга, тяжелых обострениях болезни Крона, не поддающихся обычному лечению, ревматоидном артрите.
Применение
Пересадка почки, печени, сердца, легкого, поджелудочной железы (профилактика отторжения трансплантата, лечение реакции отторжения), костного мозга (профилактика реакции отторжения, профилактика и лечение болезни «трансплантат против хозяина»); острый неинфекционный увеит, угрожающий потерей зрения, увеит Бехчета с рецидивирующим воспалением и вовлечением в процесс сетчатки, хронический гломерулонефрит, сопровождающийся развитием нефротического синдрома, ревматоидный артрит с высокой степенью активности, псориаз, тяжелые формы атопического дерматита.
Противопоказания
Гиперчувствительность (в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу), злокачественные новообразования, тяжелые инфекционные заболевания, нарушения функции почек и/или печени, артериальная гипертензия, гиперурикемия, гиперкалиемия, беременность, кормление грудью.
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA — C.
Побочные действия
Острая и хроническая почечная недостаточность, интерстициальный фиброз почек, артериальная гипертензия, тремор, слабость, головная боль, парестезии, судорожные припадки, миопатия, нарушение функции печени, панкреатит, тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, ощущение тяжести в эпигастральной области, диарея, гиперплазия десен, задержка жидкости в организме, обратимая дисменорея и аменорея, гипертрихоз, тромбоцитопения, анемия, гиперкалиемия, гиперурикемия, повышение восприимчивости к инфекциям.
Взаимодействие
Мелфалан повышает токсичность, дилтиазем, никардипин, верапамил, бета-адреноблокаторы, флуконазол, производные имидазола, глюкокортикоиды, макролиды — уровень в плазме. Увеличивает риск миопатии и рабдомиолиза при назначении гиполипидемических препаратов (ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы), нарушения функции почек — на фоне аминогликозидов, амфотерицина B, триметоприма, ко-тримоксазола, ципрофлоксацина, некоторых цефалоспоринов, НПВС, пропафенона. Фенитоин, карбамазепин, барбитураты, производные бензодиазепина, аминоглутетимид, эстроген-гестагенные препараты, прогестерон, рифампицин, изониазид, метамизол натрия ослабляют эффект — ускоряют элиминацию. Усиливает действие хинидина, теофиллина, вальпроата натрия, а также препаратов калия и калийсберегающих диуретиков (возрастает вероятность гиперкалиемии).
Передозировка
Симптомы: рвота, сонливость, головная боль, тахикардия, тяжелая почечная недостаточность.
Лечение: стимуляция рвоты и промывание желудка (в первые часы после перорального приема), поддержание жизненно важных функций; диализ и гемоперфузия с активированным углем неэффективны.
Способ применения и дозы
Внутрь, в/в. Суточную дозу делят на 2 приема. Раствор для в/в инфузии готовят ex tempore, разбавляя концентрат изотоническим раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы в соотношении 1:20–1:100; вводят в течение 2–6 ч. Начальная доза — 3–5 мг/кг в день. В/в аппликации считаются оптимальными на начальном этапе лечения пациентов с пересадкой костного мозга. Раствор для приема внутрь можно разбавить в стеклянном (но не пластиковом) стакане холодным шоколадным напитком, молоком, фруктовым соком (за исключением грейпфрутового), кока-колой, хорошо перемешать и сразу выпить. Капсулы следует проглатывать целиком. При пересадке органов — внутрь в дозе 10–15 мг/кг за 4–12 ч до операции однократно, и затем в этой суточной дозе на протяжении 1–2 нед; в дальнейшем дозу постепенно уменьшают до поддерживающей (обычно 2–6 мг/кг). При аутоиммунных заболеваниях — внутрь в суточной дозе 2,5–5 мг/кг (за исключением эндогенного увеита, при котором на короткий срок возможно повышение суточной дозы до 7 мг/кг).
Меры предосторожности
Лечение должно проводиться в условиях специализированного стационара врачами, имеющими достаточный опыт терапии иммунодепрессантами. Следует иметь в виду, что на фоне циклоспорина повышается предрасположенность к лимфопролиферативным злокачественным новообразованиям, поэтому перед его назначением необходимо решить, насколько ожидаемое полезное действие оправдывает риск появления нежелательных эффектов. Применение во время беременности допустимо только по строгим показаниям. Поскольку существует вероятность развития анафилактоидных реакций при в/в введении, целесообразен профилактический прием антигистаминных средств, и как можно более быстрый перевод больного на пероральные лекформы. Рекомендуется подбирать дозу в зависимости от содержания в крови. После трансплантации почки уровень в плазме определяют в течение первых 2-х недель 2 раза в неделю, на 3–6 нед — 1 раз в неделю, при амбулаторном наблюдении — 1 раз в 2–3 мес. Необходим регулярный контроль концентрации креатинина плазмы — повышение может свидетельствовать о реакции отторжения, либо о нефротоксическом действии и потребовать (в последнем случае) редукции дозы: на 25% при возрастании креатинина более чем на 30% от исходного, и на 50%, если уровень его повышается вдвое; когда уменьшение дозы в течение 4 нед не приводит к снижению креатинина, циклоспорин отменяют. Рекомендуется мониторинг АД, содержания в крови калия, мочевой кислоты, билирубина, трансаминаз, липидного профиля, в период лечения противопоказана иммунизация живыми ослабленными вакцинами. При терапии аутоиммунных заболеваний отсутствие адекватных положительных результатов через 3 мес свидетельствует о необходимости прекращения лечения.
Особые указания
Для приготовления инфузионного раствора желательно использовать стеклянные контейнеры.
Год последней корректировки
1999
Взаимодействия с другими действующими веществами
| Азтреонам | Не изменяет (взаимно) эффектов; допустимо сочетанное назначение. |
| Аллопуринол | Аллопуринол (ингибирует CYP3A4) замедляет биотрансформацию, увеличивает концентрацию в крови, возрастает риск развития токсических явлений. |
| Аминоглутетимид | Аминоглутетимид ускоряет элиминацию, ослабляет эффект циклоспорина. |
| Амиодарон | Может увеличивать уровень в сыворотке и вызвать проявления нефротоксичности; при совместном назначении необходимо снижать дозу. |
| Ампициллин | Не влияет (взаимно) на эффект; допустимо совместное применение. |
| Амфотерицин B | Усиливает (взаимно) вероятность дисфункции почек. |
| Аторвастатин | Повышает (взаимно) риск развития миопатии. |
| Аценокумарол | На фоне циклоспорина может непредсказуемо изменяться эффект; при совместном назначении необходима осторожность. |
| Ацетазоламид | Вызывает заметное повышение уровня в сыворотке и может провоцировать проявления нефротоксичности. |
| Ацетилсалициловая кислота | Не влияет (взаимно) на эффект; допустимо сочетанное использование. |
| Ацикловир | Может повышать уровень в крови, увеличивает (взаимно) риск нарушения функции почек. |
| Ацитретин | В концентрации 100 мкмоль ингибирует разрушение микросомами печени человека и продукцию первичных метаболитов (показано in vitro). |
| Базиликсимаб | Увеличивает (взаимно) эффект. |
| Бензбромарон | Не изменяет (взаимно) эффект; допустимо совместное использование. |
| Бромокриптин | Бромокриптин увеличивает концентрацию циклоспорина в плазме. |
| Ванкомицин | Повышает (взаимно) риск проявления ото- и нефротоксичности; при одновременном и/или последовательном применении может потребоваться периодическая аудиометрия и контроль функции почек. |
| Варфарин | На фоне циклоспорина может непредсказуемо изменяться эффект; при совместном назначении необходима осторожность. |
| Верапамил | Верапамил ингибирует CYP4503A, замедляет биотрансформацию циклоспорина и увеличивает его концентрацию в тканях; при сочетанном назначении необходима корректировка дозы. |
| Винбластин | Не изменяет (взаимно) эффект; допустимо сочетанное использование. |
| Витамин E | Витамин Е увеличивает абсорбцию циклоспорина. |
| Ганцикловир | Усиливает (взаимно) риск поражения почек; при сочетанном назначении необходим постоянный контроль сывороточного уровня креатинина. |
| Гентамицин | Гентамицин усиливает (взаимно) дисфункцию почек. |
| Глибенкламид | Повышает (взаимно) уровень свободной фракции в крови (вытесняет — конкуренция — с мест связи на белках). |
| Глипизид | Увеличивает (взаимно) уровень свободной фракции в крови (конкурирует за места связывания на белках); совместное применение может приводить к гипогликемии (необходим мониторинг содержания глюкозы в плазме). |
| Даклизумаб | Может усиливать (взаимно) эффекты, в т.ч. побочные. |
| Даназол | Ингибирует CYP4503A, замедляет биотрансформацию, увеличивает тканевую концентрацию, повышает риск проявления гепато- и нефротоксичности; при совместном назначении необходимо редуцировать дозу. |
| Дигоксин | На фоне циклоспорина снижается клиренс, уменьшается кажущийся Vd, увеличивается риск гликозидной интоксикации. |
| Дилтиазем | Ингибирует CYP4503A, замедляет биотрансформацию, может увеличивать концентрацию в плазме; совместное применение требует повышения дозы. |
| Диритромицин | Замедляет биотрансформацию, увеличивает концентрацию в сыворотке, повышает эффекты, в т.ч. побочные; совместное применение требует осторожности. |
| Доксициклин | Повышает концентрацию в плазме. |
| Доксорубицин | На фоне циклоспорина (угнетает биотрансформацию и снижает клиренс) увеличивается AUC, повышается выраженность и длительность проявлений гематологической токсичности, возможны также судорожные припадки и кома. |
| Зверобоя продырявленного травы экстракт | При длительном (в течение нескольких недель) применении снижает (значительно) уровень в сыворотке (может начаться отторжение трансплантата). |
| Ибупрофен | Увеличивает (взаимно) риск поражения почек; при сочетанном назначении необходим мониторинг уровня креатинина в сыворотке. |
| Изониазид | Изониазид ускоряет элиминацию, снижает тканевые концентрации и ослабляет эффект. |
| Изотретиноин | Изотретиноин в концентрации 100 мкмоль ингибирует разрушение циклоспорина микросомами печени человека и продукцию его первичных метаболитов (показано in vitro). |
| Индинавира сульфат | Подавляет активность CYP3A, замедляет биотрансформацию, увеличивает концентрацию в тканях; при совместном назначении необходима осторожность. |
| Индометацин | Повышает (взаимно) вероятность проявления нефротоксичности; совместное применение требует постоянного контроля уровня креатинина в сыворотке. |
| Каптоприл | Усиливает (взаимно) вероятность развития гиперкалиемии; совместное применение требует осторожности и контроля уровня калия в крови. |
| Карбамазепин | Карбамазепин индуцирует CYP4503A, ускоряет биотрансформацию, уменьшает плазменную концентрацию; при сочетанном назначении необходимо повысить дозу. |
| Кетоконазол | Кетоконазол ингибирует CYP3A, замедляет биотрансформацию и может увеличивать концентрацию в плазме. |
| Кетопрофен | Увеличивает (взаимно) риск поражения почек; при совместном использовании необходим мониторинг содержания креатинина в сыворотке. |
| Кеторолак | Увеличивает (взаимно) риск поражения почек; сочетанное применение требует мониторинга концентрации креатинина в сыворотке. |
| Клиндамицин | Может значимо снижать тканевой уровень; при совместном назначении необходимо контролировать содержание циклоспорина в крови. |
| Клодроновая кислота | Не влияет на эффективность; допустимо совместное назначение. |
| Клонидин | Может заметно повышать уровень в сыворотке; при сочетанном назначении необходимо контролировать содержание циклоспорина в крови. |
| Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол + Триметоприм] | Ко-тримоксазол увеличивает (взаимно) риск нарушения функции почек. |
| Колестирамин | Может непрогнозируемо изменять эффект; при сочетанном назначении необходима осторожность. |
| Колхицин | Увеличивает концентрацию в тканях, повышает (взаимно) риск развития дисфункции почек, поражения мышечной системы (миопатия, рабдомиолиз). |
| Ловастатин | Увеличивает (взаимно) риск развития миопатии. На фоне циклоспорина повышается содержание активных метаболитов в плазме. |
| Маннитол | Маннитол может повышать риск проявления нефротоксичности. |
| Мелфалан | Мелфалан повышает (взаимно) вероятность проявления нефротоксичности; при совместном назначении необходимо контролировать функцию почек. |
| Метамизол натрия | Метамизол натрия ускоряет элиминацию циклоспорина, ослабляет эффект. |
| Метоклопрамид | Увеличивает абсорбцию и повышает уровень в крови. |
| Метотрексат | Усиливает (взаимно) эффект, в т.ч. риск развития побочных. На фоне циклоспорина умеренно повышается уровень в сыворотке. |
| Мефенамовая кислота | Повышает (взаимно) вероятность проявления нефротоксичности; совместное применение требует мониторинга уровня креатинина в сыворотке. |
| Микофенолата мофетил | |
| Миноксидил | На фоне циклоспорина возрастает вероятность развития гипертрихоза. |
| Морфин | На фоне циклоспорина может развиться инсомния, беспокойство, амнезия, афазия и выраженная спутанность сознания (описан единичный случай). |
| Набуметон | Повышает (взаимно) вероятность проявления нефротоксичности; совместное применение требует мониторинга уровня креатинина в сыворотке. |
| Напроксен | Усиливает (взаимно) риск проявления нефротоксичности; при сочетанном назначении необходим мониторинг содержания креатинина в сыворотке. |
| Нелфинавир | Подавляет активность CYP3A, замедляет биотрансформацию, увеличивает концентрацию в тканях; при совместном назначении необходима осторожность. |
| Нифедипин | На фоне циклоспорина учащается возникновение гиперплазии десен. |
| Окскарбазепин | Окскарбазепин снижает концентрацию циклоспорина. |
| Октреотид | Индуцирует CYP4503A, ускоряет биотрансформацию, уменьшает тканевую концентрацию, снижает эффект (т.е. может начаться отторжение трансплантата). |
| Омепразол | Может увеличивать сывороточный уровень (описано 2- и 1,5-кратное возрастание). |
| Орлистат | Орлистат снижает абсорбцию и тканевую концентрацию циклоспорина; при совместном использовании возможно уменьшение эффекта — развитие реакции острого отторжения трансплантата. |
| Паклитаксел | На фоне циклоспорина повышается плазменный уровень. |
| Пантопразол | Не влияет на эффективность; допустимо сочетанное использование. |
| Парацетамол | Увеличивает вероятность нарушений функции почек (несколько снижает клиренс креатинина). |
| Периндоприл | Повышает (взаимно) риск гиперкалиемии; совместное применение требует осторожности и контроля уровня калия в крови. |
| Пиразинамид | Может повышать вероятность развития побочных эффектов (сообщали о возникновении токсической миопатии). |
| Пироксикам | Увеличивает (взаимно) риск проявления нефротоксичности; при совместном использовании необходим мониторинг уровня креатинина в сыворотке. |
| Преднизолон | Преднизолон в высоких дозах может повышать концентрацию в крови. На фоне циклоспорина снижается клиренс. |
| Прогестерон | Прогестерон ускоряет элиминацию и ослабляет эффект циклоспорина. |
| Пропафенон | Пропафенон повышает концентрацию в плазме и увеличивает риск нарушения функции почек. |
| Ранитидин | Увеличивает риск дисфункции почек, печени, углубляет тромбоцитопению. |
| Ритонавир | Подавляет активность CYP3A, замедляет биотрансформацию, увеличивает концентрацию в тканях; при совместном назначении необходима осторожность. |
| Рифабутин | Индуцирует CYP4503А, усиливает биотрансформацию и может снижать содержание в тканях; совместное применение требует контроля концентрации циклоспорина в крови. |
| Рифампицин | Рифампицин индуцирует CYP4503А, ускоряет биотрансформацию циклоспорина и уменьшает концентрацию в тканях; при совместном назначении необходимо увеличить дозу. |
| Рофекоксиб | Повышает (взаимно) вероятность нарушения почек; совместное применение требует мониторинга содержания креатинина в сыворотке. |
| Саквинавир | Подавляет активность CYP3A, замедляет биотрансформацию, увеличивает концентрацию в тканях; при совместном назначении необходима осторожность. |
| Сибутрамин | Не изменяет (взаимно) эффект; допустимо совместное использование. |
| Сиролимус | Усиливает (взаимно) эффект (иммуносупрессия), в т.ч. побочный (проявление нефротоксичности, снижение толерантности к инфекции и др.). На фоне циклоспорина повышается уровень в сыворотке крови. Совместное продолжительное использование не рекомендуется. |
| Сулиндак | Повышает (взаимно) вероятность проявления нефротоксичности; при сочетанном назначении следует постоянно контролировать уровень креатинина в крови. |
| Сульфаметоксазол | Увеличивает (взаимно) дисфункцию почек. |
| Сульфасалазин | Сообщалось об одном случае повышения уровня циклоспорина после прекращения приема сульфасалазина у пациента с почечным трансплантатом. |
| Такролимус | Увеличивает (взаимно) риск повреждения почек. |
| Теофиллин | На фоне циклоспорина усиливается эффект теофиллина. |
| Тиклопидин | Тиклопидин может уменьшать концентрацию циклоспорина в тканях. |
| Тобрамицин | Тобрамицин усиливает (взаимно) риск проявлений нефротоксичности. |
| Триамтерен | На фоне циклоспорина увеличивается риск развития гиперкалиемии; совместное использование не рекомендуется. |
| Триметазидин | Триметазидин не влияет на иммуносупрессивный эффект, может уменьшить риск проявлений цитотоксичности. |
| Триметоприм | Усиливает (взаимно) дисфункцию почек. |
| Фенилбутазон | Повышает (взаимно) риск поражения почек; совместное применение требует мониторинга уровня креатинина в сыворотке. |
| Фенитоин | Фенитоин индуцирует CYP4503A, ускоряет биотрансформацию циклоспорина, уменьшает концентрацию в тканях; совместное применение требует повышения дозы. |
| Фенобарбитал | Фенобарбитал индуцирует CYP4503A, ускоряет биотрансформацию, уменьшает концентрацию циклоспорина в тканях; при сочетанном назначении необходимо увеличить дозу. |
| Фенопрофен | Повышает (взаимно) риск поражения почек; совместное применение требует мониторинга уровня креатинина в сыворотке. |
| Флуконазол | Флуконазол ингибирует CYP3A, замедляет биотрансформацию и может увеличивать плазменную концентрацию циклоспорина. |
| Флурбипрофен | Увеличивает (взаимно) вероятность проявления нефротоксичности; при совместном назначении необходим мониторинг содержания креатинина в сыворотке. |
| Хинидин | На фоне циклоспорина усиливается эффект хинидина. |
| Хлорамфеникол | Хлорамфеникол может повышать уровень циклоспорина в сыворотке. |
| Хлорохин | Хлорохин может повышать сывороточный уровень циклоспорина и увеличивать риск проявления нефротоксичности. |
| Целекоксиб | Повышает (взаимно) риск поражения почек; совместное применение требует постоянного контроля уровня креатинина в сыворотке. |
| Цефтазидим | Может повышать уровень в сыворотке и увеличивать риск проявления нефротоксичности. |
| Цефтриаксон | Может повышать уровень в сыворотке и увеличивать риск проявления нефротоксичности (взаимно). |
| Цизаприд | Повышает биодоступность и уровень в сыворотке. |
| Циметидин | Циметидин усиливает риск дисфункции почек. |
| Ципрофлоксацин | Ципрофлоксацин повышает (взаимно) риск проявления нефротоксичности. |
| Эналаприл | Повышает (взаимно) риск развития гиперкалиемии; совместное применение требует осторожности и мониторинга плазменного содержания калия. |
| Эритромицин | Эритромицин замедляет биотрансформацию, увеличивает плазменную концентрацию циклоспорина, повышает риск проявления гепато- и нефротоксичности; совместное применение требует осторожности. |
| Этанол | Известен случай заметного повышения уровня циклоспорина в сыворотке пациента после употребления алкоголя. |
| Этодолак | Повышает (взаимно) риск поражения почек; совместное применение требует постоянного контроля уровня креатинина в сыворотке. |
Торговые названия препаратов с действующим веществом
 |  |
Пожалуйста подождите.